Ингибиторы карбоангидразы

Ацетазоламид(диакарб) с помощью сульфонамидной группы блокирует цинксодержащий активный центр карбоангидразы различных тканей. В отличие от противомикробных сульфаниламидов у ацетазоламида сульфонамидная группа присоединена не к ароматическому кольцу, а к гетероциклу тиадиазина.

Карбоангидраза ускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты. В щеточной каемке апикальной мембраны проксимальных канальцев функционирует изофермент карбоангидраза II, в цитоплазме локализована карбоангидраза IV.

Реабсорбция Na⁺ при участии карбоангидразы протекает в несколько этапов.

• В апикальной мембране нефроцитов происходит антипорт - вход в клетки Na⁺ в обмен на выход в первичную мочу H+. Электрохимический градиент для входа Na⁺ создает Na+, К+-зависимая АТФаза базолатеральной мембраны.

• В моче образуется угольная кислота:

• Карбоангидраза II щеточной каемки катализирует дегидратацию угольной кислоты с образованием углекислого газа:

• Углекислый газ как липофильное вещество реабсорбируется в нефроциты и в их цитоплазме при участии цитоплазматической карбоангидразы IV присоединяет воду с образованием угольной кислоты:

• Угольная кислота вследствие низкой концентрации Н⁺ в цитоплазме диссоциирует на ионы:

• Ионы H⁺ выходят в первичную мочу антипортом с Na⁺.

• Анионы HCO₃^- выводятся в кровь через базолатеральную мембрану симпортом с Na⁺.

Реакция мочи становится кислой, а в кровь поступает щелочной буфер для поддержания кислотно-щелочного равновесия.

При блокаде карбоангидразы ацетазоламидом нарушаются дегидратация угольной кислоты в первичной моче и ее образование в цитоплазме нефроцитов, поэтому снижаются реабсорбция Na+, HCO₃^- и выход в мочу H+. Реакция мочи смещается в щелочную сторону (pH=8,0).

Ацетазоламид повышает экскрецию Na⁺ до 3-5%, К⁺ - до 70%, HCO₃^- - до 35%, значительно увеличивает выведение фосфатов (в щелочной среде образуются плохореабсорбируемые двухзамещенные фосфаты), слабо повышает выведение Cl^-, не влияет на экскрецию Ca²⁺, Mg²+, при длительном применении нарушает секрецию мочевой кислоты, ухудшает кровоток в почках.

Ацетазоламид оказывает слабый мочегонный эффект, так как в дистальных отделах нефрона компенсаторно возрастает реабсорбция NaHCO₃. Небольшая часть бикарбоната реабсорбируется без участия карбоангидразы. HCO₃^-, увеличивая отрицательный электрический заряд на апикальной мембране дистальных отделов нефрона, стимулирует секрецию К⁺.

Ацетазоламид усиливает экскрецию НСО₃^- в большей степени, чем выведение Cl^-. Резервы бикарбоната постепенно истощаются, что вызывает метаболический гиперхлоремический ацидоз. Через несколько дней терапии наступает привыкание из-за гиперхлоремического ацидоза и усиления канальцево-клубочковой обратной связи.

Ацетазоламид блокирует карбоангидразу не только в почках, но и в других тканях.

• В ресничном (цилиарном) теле глаза тормозит секрецию внутриглазной жидкости.

• В мягкой мозговой оболочке подавляет продукцию ликвора, что приводит к снижению внутричерепного давления и уменьшению возбудимости нейронов.

• В париетальных клетках желез желудка нарушает образование соляной кислоты.

Ацетазоламид также расширяет сосуды головного мозга и улучшает мозговой кровоток, уменьшает нейропатическую боль. Он хорошо всасывается из кишечника. Мочегонное действие наступает через 2 ч после приема, достигает максимума спустя 6 ч и длится 12 ч. Связь с белками плазмы - 90-95%. Выводится почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации составляет 6-9 ч.

Ацетазоламид назначают внутрь курсами по 3-5 дней с перерывом на 2-3 дня. Перерыв необходим, чтобы восполнились щелочные резервы крови и компенсировался гиперхлоремический ацидоз.

Ацетазоламид применяют для курсового лечения открытоугольной глаукомы и купирования глаукоматозного криза, терапии внутричерепной гипертензии, гидроцефалии, дисциркуляторной энцефалопатии, парциальных припадков и абсансов при эпилепсии, посттравматической головной боли, острой горной болезни. Его назначают также при сердечно-легочной недостаточности, эмфиземе легких, для коррекции гипохлоремического алкалоза, гиперкалиемии и гиперфосфатемии. Ацетазоламид, создающий щелочную реакцию мочи, можно использовать для растворения цистиновых камней в почках и для лечения нетяжелых отравлений лекарствами-кислотами (салицилатами, барбитуратами), поскольку в щелочной среде органические кислоты диссоциируют, утрачивают растворимость в липидах и способность реабсорбироваться простой диффузией.

В последнее время ацетазоламид применяют при центральной форме синдрома ночного апноэ, включая апноэ новорожденных. Эта форма апноэ характеризуется нарушением дыхания и уменьшением насыщения крови кислородом без изменений механических свойств легких и проходимости дыхательных путей. Центральное ночное апноэ возникает в результате повреждения дыхательного центра и хеморецепторных зон при неврологических заболеваниях, вегетативных и альвеолярных гиповентиляционных расстройствах, сердечной недостаточности. У новорожденных причиной ночного апноэ является пониженная чувствительность дыхательного центра к углекислому газу, эпизоды апноэ провоцируются резким запрокидыванием головы, рвотой, болью, перегреванием. Лечебное действие ацетазоламида при центральном ночном апноэ основано на развитии гиперхлоремического ацидоза, повышающего возбудимость дыхательного центра.

При применении ацетазоламида возможен ряд побочных эффектов.

• Выраженная гипокалиемия.

• Гиперхлоремический ацидоз.

• Образование в почках камней из-за осаждения фосфата кальция в щелочной среде.

• Снижение кислотности желудочного сока.

• Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

• Аллергические реакции, в редких случаях - аллергический (эозинофильный) миокардит.

Гипокалиемия проявляется сонливостью, нарушением ориентации, парестезиями, паралитической непроходимостью кишечника, нефропатией, нарушениями сердечного ритма. Для коррекции гипокалиемии ограничивают употребление поваренной соли (2,0-2,5 г/сут), назначают диету, обогащенную калием, применяют калия и магния аспарагинат. При тяжелом гиперхлоремическом ацидозе внутривенно вводят натрия гидрокарбонат.

Ацетазоламид противопоказан при тяжелой дыхательной недостаточности (из-за невозможности компенсации метаболического ацидоза увеличением вентиляции легких), уремии, сахарном диабете, недостаточности надпочечников, гипокалиемии, склонности к ацидозу, в первые 3 мес беременности. У больных циррозом печени терапия ацетазоламидом, усиливая гипокалиемию, создает опасность печеночной энцефалопатии (увеличивается реабсорбция аммиака).

Создан ингибитор карбоангидразы топического действия для применения при открытоугольной глаукоме -дорзоламид.Он уменьшает продукцию внутриглазной жидкости на 50% через 2 ч после применения в глазных каплях. Длительность гипотензивного эффекта составляет 12 ч. Привыкание к дорзоламиду не развивается в течение года постоянного употребления. Побочные эффекты: кратковременное жжение в глазу (у 80% больных), чувство горечи во рту (у 15%), аллергический конъюнктивит, поверхностный точечный кератит, повышение контрастной чувствительности. Реже возникают резорбтивные токсические эффекты: головная боль, повышенная утомляемость, эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия. Дорзоламид противопоказан при непереносимости сульфаниламидов, заболеваниях печени и почек, беременности, грудном вскармливании.