НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА

Никотиновую кислотуприменяют как гиполипидемическое средство с 1955 г. Она представляет собой пиридин-3-карбоновую кислоту - водорастворимый витамин РР (B₃), участвующий в синтезе НАД и НАДФ. Никотинамид лишен гиполипидемического эффекта.

Никотиновая кислота в больших дозах оказывает многообразное влияние на обмен липидов:

• ингибирует липолиз в жировой ткани, что ограничивает доставку свободных жирных кислот в печень, тормозит печеночный синтез триглицеридов и ЛОНП;

• увеличивает расщепление ЛОНП и хиломикронов в крови как активатор липопротеинлипазы;

• снижает содержание в крови ЛНП, истощая ресурсы их предшественников - ЛОНП;

• повышает уровень ЛВП, задерживая печеночную элиминацию апо А-I по рецепторному пути.

Никотиновая кислота в дозе 2-6 г/сут снижает уровень триглицеридов ЛОНП на 35-45% спустя 4-7 сут лечения, в дозе 4,5-6,0 г/сут уменьшает количество холестерина ЛНП на 20-30% через 3-6 нед, повышает содержание холестерина ЛВП на 15-30%. Никотиновая кислота - единственное гиполипидемическое средство, способное снижать уровень липопротеина (а). Этот липидный фактор угрожает развитием тромбоза коронарных и мозговых артерий.

Никотиновая кислота хорошо всасывается из кишечника, 20% ее дозы связано с белками плазмы. При приеме в малых дозах она частично выводится в виде никотинуровой кислоты почками, при приеме в больших дозах элиминируется в неизмененном виде. Период полуэлиминации составляет 1 ч. Никотиновая кислота кумулирует при почечной недостаточности и у людей пожилого возраста.

Никотиновую кислоту назначают при изолированной гипертриглицеридемии и комбинированной гиперлипидемии. Больные субъективно лучше переносят никотиновую кислоту в лекарственных формах с пролонгированным действием (эндурацин^♠ - матрицы из тропического воска, содержащие никотиновую кислоту).

Только 50% больных удовлетворительно переносят никотиновую кислоту в дозе более 4,5 г/сут, так как она вызывает побочные эффекты: преходящие гиперемию и зуд на лице и в верхней половине тела вследствие выделения сосудорасширяющих простагландинов (у 70-80% пациентов), головную боль, аритмию (в том числе фибрилляцию предсердий), затуманенное зрение, сухость кожи, гиперпигментацию, гастроинтестинальные проблемы, рост в крови концентрации мочевой кислоты с обострением подагры. Изредка после приема никотиновой кислоты развивается ортостатический коллапс.

Опасным побочным эффектом является поражение печени (рост активности аминотрансфераз, гипергликемия, желтуха, печеночная недостаточность). Гепатотоксичность значительно выражена у никотиновой кислоты в лекарственных формах длительного действия.

У больных сахарным диабетом никотиновая кислота усиливает инсулинорезистентность и вызывает гипергликемию.

Никотиновая кислота противопоказана при кровотечении в анамнезе, тяжелой артериальной гипертензии, пептической язве желудка, сахарном диабете, подагре, заболеваниях печени, индивидуальной непереносимости, беременности и кормлении грудным молоком.

ФИБРАТЫ

Первый препарат группы производных фиброевой (n-хлорфеноксиизомасляной) кислоты - клофибрат®. В 1967 г. он был рекомендован в США в качестве гиполипидемического средства. В настоящее время клофибрат® из медицинской практики исключен, так как он повышает частоту образования холестериновых желчных камней, вызывает тяжелую миопатию и при длительном приеме увеличивает летальность от несердечных заболеваний, в частности от онкологической патологии.

В современной кардиологии применяют:

• гемфиброзил;

• фенофибрат;

• ципрофибрат.

Фибраты повышают в печени экспрессию ядерных рецепторов PPARa (рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом). Образуется гетеродимерный комплекс рецептора PPARa и ретиноидного рецептора Х. Он модулирует транскрипцию генов, отвечающих за многие звенья метаболизма липидов и цитокинов. В результате такого воздействия фибраты:

• активируют липопротеинлипазу, подавляя синтез в печени ингибитора данного фермента - апо C-III, ускоряют гидролиз триглицеридов ЛОНП и их превращение в ЛПП;

• тормозят образование триглицеридов в печени, уменьшая экстракцию жирных кислот из крови и их синтез; как индукторы синтазы ацилКоА стимулируют окисление жирных кислот в митохондриях и пероксисомах;

• повышают поступление холестерина и триглицеридов в ЛВП (появляются ЛВП, обогащенные триглицеридами), улучшают синтез апо A-I и A-II для ЛВП.

Фибраты через 2-4 нед курсового приема снижают содержание триглицеридов ЛОНП на 30-50%, увеличивают количество холестерина ЛВП на 10-15%. Они неоднозначно изменяют содержание холестерина ЛНП. Гемфиброзил повышает содержание ЛНП, особенно на фоне гипертриглицеридемии. Фенофибрат и ципрофибрат при гипертриглицеридемии не влияют на уровень ЛНП или умеренно его увеличивают, при нормальном содержании триглицеридов в крови уменьшают количество ЛНП на 15-20%.

Рецепторы PPARa стимулируют в печени образование стеролсвязывающего регуляторного белка SREBP-2. Он вызывает транскрипцию стероидзависимых элементов генов с повышением синтеза рецепторов В/Е, участвующих в элиминации ЛНП. Под влиянием фибратов уменьшается доля мелких и плотных частиц ЛНП в пользу крупных и плавучих, обладающих меньшей атерогенностью и значительным аффинитетом к клеточным рецепторам. Фибраты также препятствуют образованию тромбов на атеросклеротической бляшке.

Фибраты оказывают противовоспалительное действие (снижают в крови содержание С-реактивного белка, интерлейкинов-1β и -6, фактора некроза опухоли-α, интерферона-γ), препятствуют перекисному окислению ЛНП и их захвату макрофагами, улучшают функции эндотелия. Фибраты активируют фибринолиз, снижают количество фибриногена в крови. Гемфиброзил обладает антиагрегантными свойствами, тормозит синтез фактора VII свертывания крови (проконвертина, аутопротромбина I), нормализует концентрацию глюкозы у больных сахарным диабетом. Фенофибрат уменьшает уровень мочевой кислоты в крови.

Фибраты обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь (более 90%), в значительной степени (95%) связываются с альбуминами плазмы, создают максимальную концентрацию в печени, почках и кишечнике. Гемфиброзил проникает через плаценту. Глюкурониды фибратов выводятся с мочой (60-90%). Период полуэлиминации гемфиброзила составляет 1,5 ч, фенофибрата - 20 ч, ципрофибрата - 80 ч. Фибраты кумулируют при заболеваниях печени, почек и у пожилых людей.

Фибраты назначают внутрь в утренние часы при гипертриглицеридемии и комбинированной гиперлипидемии у пациентов с низким уровнем холестерина ЛВП и нормальным или умеренно повышенным содержанием холестерина ЛНП. Такой липидный профиль характерен для больных сахарным диабетом 2-го типа, лиц с инсулинорезистентностью, абдоминальным ожирением и другими симптомами метаболического синдрома. При сахарном диабете фибраты уменьшают альбуминурию и риск развития ретинопатии.

Побочные эффекты фибратов возникают у 5-10% пациентов. Нарушаются функции печени, возникают диспепсические расстройства, миалгия, миозит, рабдомиолиз (риск поражения скелетных мышц возрастает при комбинированном применении со статинами), головная боль, головокружение, затуманенное зрение, катаракта, почечная недостаточность, анемия, импотенция, выпадают волосы. В экспериментах на крысах гемфиброзил повышает частоту развития доброкачественных и злокачественных опухолей. Фибраты потенцируют эффекты антикоагулянтов непрямого действия, вытесняя их из связи с белками плазмы и замедляя окисление при участии цитохрома Р-450.

Фибраты противопоказаны при заболеваниях печени, почек, алкоголизме, индивидуальной непереносимости, беременности и кормлении грудным молоком. Их не назначают детям и при указаниях в анамнезе на калькулезный холецистит.