Лекция 42. АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Антикоагулянты препятствуют образованию фибринных тромбов. Их классифицируют на антикоагулянты прямого и непрямого действия.

Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания, эффективныin vitro и in vivo, их применяют для консервирования крови, лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний и осложнений.

Антикоагулянты непрямого действия (оральные) являются антагонистами витамина K и нарушают зависимую от этого витамина активацию факторов свертывания в печени, эффективны только in vivo. Их применяют с лечебно-профилактической целью.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА И ФАКТОРА Ха)

Антикоагулянты прямого действия снижают ферментативную активность тромбина (фактора свертывания IIa) и фактора Стюарта-Прауэра (фактора Ха) в крови. Различают две группы в зависимости от механизма ингибирования тромбина и фактора Ха.

Первая группа - селективные, специфические ингибиторы (дабигатрана этексилат, ривароксабан). Они нейтрализуют тромбин и фактор Ха, блокируя их активный центр. Другую группу составляют препараты гепарина - активаторы антитромбина III.

Дабигатрана этексилатобратимо блокирует свободный тромбин и тромбин в составе фибринного сгустка, присоединяясь гидрофобной связью к активному центру тромбина. Препарат принимают внутрь. Биодоступность составляет только 6,5%, всасывание повышается в кислой среде, поэтому в состав таблеток дабигатрана этексилата включают винную кислоту. В крови при участии эстераз высвобождается активный дабигатран, 25-30% связывается с белками плазмы. Выводится почками в неизмененном виде, период полуэлиминации - 15 ч. Дабигатрана этексилат применяют для профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и таза и тромбоэмболии легочной артерии у ортопедических больных, а также ишемического инсульта и системных эмболий при фибрилляции предсердий, тромбоэмболических осложнений после чрескожных коронарных вмешательств. При применении дабигатрана этексилата не требуется лабораторного контроля над свертыванием крови. Дабигатрана этексилат реже варфарина вызывает кровотечения, у 12% больных винная кислота в составе таблеток дабигатрана этексилата вызывает диспепсические нарушения.

Ривароксабанпрямо блокирует активный центр фактора Ха в крови и в течение 24 ч препятствует образованию тромбина. Не исключено, что ривароксабан инактивирует также фактор Va (акцелерин). При приеме внутрь этот антикоагулянт характеризуется высокой биодоступностью (60-80%), быстро, через 1,5-2 ч, создает максимальную концентрацию в крови. Окисляется в печени изоферментом 3А4. Метаболиты и неизмененный ривароксабан выводятся почками. Период полуэлиминации составляет у молодых людей 5-9 ч, у пожилых - 1213 ч. Элиминация замедляется при тяжелых заболеваниях печени и почек. Ривароксабан назначают внутрь для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после протезирования тазобедренного и коленного суставов. У таких больных эффективность ривароксабана превосходит действие низкомолекулярного гепарина (НМГ). Изучается возможность применения ривароксабана как антикоагулянта для профилактики тромбоэмболии у нехирургических больных, пациентов с фибрилляцией предсердий, для лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и инфаркта миокарда. При приеме ривароксабана не требуется регулярного контроля показателей свертывания крови, риск кровотечений и нарушений функций печени такой же, как при введении препаратов НМГ.

В 1916 г. американский студент-медик Джей Маклин исследовал растворимый в эфире прокоагулянт, выделенный из печени. В этом эксперименте был открыт неизвестный ранее антикоагулянт фосфолипидной природы. В 1922 г. физиолог Уильям Генри Хауэлл получил гепарин - водорастворимый антикоагулянт, сульфатированный гликозаминогликан. Маклин в то время был сотрудником лаборатории, руководимой Хауэллом в медицинской школе Джона Хопкинса в Балтиморе.

Гепарин(от лат. hepar - «печень») состоит из остатков N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты (или ее изомера L-идуроновой кислоты), депонирован в секреторных гранулах тучных клеток. В одной грануле к белковому ядру присоединено 10-15 цепей, включающих 200-300 субъединиц моносахаридов (молекулярная масса пептидогликана - 750-1000 кДа). Внутри гранул моносахариды подвергаются сульфатированию. Перед секрецией гепарин расщепляется до фрагментов с молекулярной массой 5-30 кДа (в среднем 12-15 кДа) ферментом эндо-β-D-глюкуронидазой. В крови он не определяется, так как быстро разрушается. Только при системном мастоцитозе, когда происходит массивная дегрануляция тучных клеток (мастоцитов), полисахарид появляется в крови и значительно снижает ее свертывание.

На поверхности клеток и во внеклеточном матриксе находятся гликозаминогликаны, близкие гепарину (гепариноиды), - гепарана сульфат и дерматана сульфат. При распаде клеток злокачественных опухолей гепаран и дерматан выделяются в кровоток и вызывают кровотечение.

Активный центр гепарина представлен пентасахаридом следующего состава: N-ацетилглюкозамин-6-О-сульфат-D-глюкуроновая кислота-N-сульфатированный глюкозамин-3,6-О-дисульфат-L-идуроновая кислота-2-О-сульфат-N-сульфатированный глюкозамин-6-О-сульфат.

Такой пентасахарид находится примерно в 30% молекул гепарина, в меньшем количестве молекул гепарана, отсутствует в дерматане.

Гепарин обладает сильным отрицательным зарядом, который ему придают эфирносульфатные группы. Он связывается с рецепторами эндотелия сосудов и адсорбируется на тромбоцитах и других форменных элементах крови, что нарушает адгезию и агрегацию из-за отталкивания отрицательных зарядов. Концентрация гепарина в эндотелии в 1000 раз больше, чем в крови.

В 1939 г. Кеннет Бринкхаус и его сотрудники открыли, что противо-свертывающий эффект гепарина опосредован эндогенным полипептидом плазмы. Спустя 30 лет этот фактор противосвертывающей системы был идентифицирован как антитромбин III. Он синтезируется в печени и представляет собой гликозилированный одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 58-65 кДа, гомологичен ингибитору протеаз α₁ - антитрипсину.

Сродством к антитромбину III и биологическим действием обладают только 30% молекул гепарина, имеющих пентасахаридный активный центр. Гепарин служит матрицей для связывания антитромбина III с факторами свертывания и изменяет стереоконформацию его активного центра. В комплексе с гепарином антитромбин III вызывает протеолиз активированных факторов свертывания группы сериновых протеаз - На (тромбина), IXa (фактора Кристмаса, компонента плазменного тромбопластина), Xa (фактора Стюарта-Прауэра), XIa (плазменного предшественника тромбопластина), XIIa (фактора Хагемана), а также калликреина и плазмина. Гепарин ускоряет протеолиз тромбина в 1000-2000 раз, фактора Ха - в 600 раз.

Для деполимеризации тромбина гепарин должен иметь молекулярную массу 12-15 кДа (не менее 18 остатков сахаров). Для деполимеризации фактора Ха достаточно молекулярной массы гепарина 4,5-7 кДа. После активации НМГ антитромбин III «выталкивает» петлю, распознающую и инактивирующую фактор Ха. Инактивация тромбина сопровождается антитромботическим и антикоагулянтным эффектами, инактивация фактора Ха - только антитромботическим действием.

При отсутствии антитромбина III возникает резистентность к гепарину. Различают врожденный и приобретенный (при длительной гепаринотерапии, гепатите, циррозе печени, нефротическом синдроме, беременности) дефицит антитромбина III.

Гепарин в большой концентрации активирует второй ингибитор тромбина - кофактор гепарина II. Гепарана сульфат повышает активность антиплазмина III, дерматана сульфат - кофактора гепарина II. Оба гепариноида ускоряют деполимеризацию только тромбина.

Гепарин оказывает противоатеросклеротическое действие:

• активирует липопротеинлипазу (этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов и ЛОНП);

• тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладко-мышечных клеток сосудистой стенки.

Клиническое значение имеют и другие фармакологические эффекты гепарина:

• иммунодепрессивное действие (гепарин нарушает кооперацию T-и B-лимфоцитов, функции системы комплемента);

• связывание гистамина и активация гистаминазы;

• ингибирование гиалуронидазы со снижением проницаемости сосудов;

• торможение избыточного синтеза альдостерона;

• повышение активности паратиреоидина (гепарин выполняет функцию тканевого кофактора этого гормона);

• анальгетическое, противовоспалительное, коронарорасширяющее, гипотензивное, мочегонное, калийсберегающее и гипогликемическое действие.

В крови гепарин связывается с гепариннейтрализующими белками (гликопротеинами, фактором 4 тромбоцитов), а также с рецепторами на эндотелии и макрофагах. В этих клетках он деполимеризуется и лишается эфирносульфатных групп, затем в печени продолжает деполимеризоваться гепариназой. Нативный и деполимеризованный гепарин удаляется из организма почками. Период полуэлиминации равен 5060 мин. Этот показатель укорачивается при курении, тромбоэмболии легочной артерии, гепатоцеллюлярном некрозе, удлиняется при хронической почечной и печеночной недостаточности.

Лекарственный препарат нефракционированного гепарина - гепарин натрияполучают из кишечника свиней и легких крупного рогатого скота. Свиной гепарин более активен, так как сильнее и длительнее инактивирует фактор Ха, реже вызывает тромбоцитопению. Коммерческие препараты гепарина натрия отличаются по происхождению, степени очистки и содержанию воды, поэтому их дозы выражают не в граммах, а международных единицах.

Спектр клинического использования гепарина натрия широкий. Его применяют для лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, периферических тромбозов, ишемического (тромбоэмболического) инсульта, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Гепарин натрия назначают с профилактической целью ортопедическим, хирургическим, неврологическим и терапевтическим больным с высоким риском тромбоза сосудов нижних конечностей, а также при гемодиализе, операциях с искусственным кровообращением, ревматизме, бронхиальной астме, гломерулонефрите, фибрилляции предсердий до кардиоверсии и после нее.

Гепарин натрия вливают в вену в виде болюса и капельно. Стабильного результата лечения достигают при непрерывном внутривенном капельном вливании гепарина натрия с помощью автоматической капельницы (инфузомат). Подкожное введение в настоящее время ограничено вследствие низкой биодоступности (15-20%). Контроль осуществляют измерением (АЧТВ) или времени свертывания крови. Эти показатели допустимо увеличивать соответственно в 1,5-2 раза (до 50-75 с) и 2-2,5 раза (до 11-14 мин). Исследуют также тромбоэластограмму. Продолжительность эффекта гепарина натрия - 4-6 ч.

Гепарин натрия в форме геля «Лиотон 1000^♠» наносят на кожу при тромбофлебите поверхностных вен, хронической варикозной болезни, асептических инфильтратах, ушибах, подкожных гематомах. При местном действии препарат подавляет воспаление, боль, уменьшает тромбо-образование.

Самое частое осложнение лечения гепарином натрия - кровотечения (при использовании в малых дозах - у 5-10% больных, при введении в больших дозах - у 10-33%). Риск кровотечений повышается при частом прерывистом назначении, неадекватном контроле показателей свертывания крови, почечной и печеночной недостаточности, сочетании с ацетилсалициловой кислотой и тромболитическими средствами, у пожилых больных.

Для остановки кровотечений используют химический антагонист гепарина - положительно заряженный белокпротамина сульфат.Этот антидот вводят внутривенно, 1 мг протамина сульфата связывает 100 ЕД гепарина натрия. Следует помнить, что протамина сульфат может вызывать аллергические реакции до анафилактического шока, при передозировке усиливает кровотечение. Комплекс протамина сульфата и гепарина натрия, высвобождая тромбоксан α₂, создает опасность легочной гипертензии и правожелудочковой сердечной недостаточности.

У 6-16% больных, получающих лечение гепарином натрия, возможно развитие тромбоцитопении. Умеренная тромбоцитопения возникает на 2-4-е сутки и обусловлена задержкой тромбоцитов в депо. Опасная тромбоцитопения развивается между 6-ми и 12-ми сут лечения. Ее патогенез - образование иммуноглобулинов IgG и IgM против комплекса «гепаринфактор 4 тромбоцитов», а также связывание гепарина с рецепторами IIb/IIIa и P2Y₁₂ на мембране тромбоцитов. Образуются тромбоцитарные агрегаты, вызывающие некроз кожи, гангрену конечностей, инфаркт миокарда, эмболию сосудов легких. Гепаринотерапию отменяют, если количество тромбоцитов в крови снижается вдвое по отношению к исходному уровню.

Другие побочные эффекты гепарина натрия: аллергические реакции (кожная сыпь, артралгия, миалгия), гематомы в месте инъекций, обратимая алопеция (облысение), остеопороз, гипоальдостеронизм, рост в крови активности ферментов печеночного происхождения.

Отмена гепарина натрия у больных нестабильной стенокардией может сопровождаться развитием инфаркта миокарда. Для профилактики этого осложнения рекомендуют после прекращения введения гепарина натрия принимать ацетилсалициловую кислоту в малых дозах.

Антикоагулянты прямого действия противопоказаны при индивидуальной непереносимости, недавнем (в течение 10 дней) кровотечении, геморрагическом инсульте (в том числе в анамнезе), недавней (в течение 2 мес) травме головного и спинного мозга или нейрохирургической операции, недавней (в течение 10 дней) травме или операции с повреждением внутренних органов, геморрагическом диатезе, неконтролируемой артериальной гипертензии (Ад выше 180/120 мм рт.ст.), ортостатической гипотензии, подозрении на расслаивающую аневризму аорты или острый панкреатит, остром перикардите, инфекционном эндокардите, диабетической геморрагической ретинопатии, тяжелой тромбоцитопении, печеночной и почечной недостаточности, лучевой терапии. Антикоагулянты этой группы с осторожностью применяют при беременности.

Преимущества по сравнению с нефракционированным гепарином натрия имеет НМГ. Его получают ионообменной, аффинной хроматографией и мембранной фильтрацией.

НМГ обладает молекулярной массой менее 7 кДа, поэтому способен инактивировать только фактор Ха, но не тромбин. Соотношение активности НМГ против фактора Ха и тромбина составляет 4:1 или 2:1, у нефракционированного гепарина натрия - 1:1. Как известно, тромбогенное действие фактора Ха в 10-100 раз больше, чем эффект тромбина. Фактор Ха совместно с фактором Vа (акцелерином), ионами кальция и фосфолипидами образует ключевой фермент превращения протромбина в тромбин - протромбокиназу; одна молекула фактора Ха катализирует образование 1000 молекул тромбина.

НМГ не снижает агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов, тормозит миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, стимулирует секрецию эндотелием активатора плазминогена тканевого типа и липопротеин-ассоциированного ингибитора свертывания.

Особенности фармакокинетики НМГ:

• биодоступность при подкожной инъекции достигает 90% (у гепарина натрия - 15-20%);

• связь с гепариннейтрализующими белками плазмы, эндотелием и макрофагами незначительная;

• период полуэлиминации составляет 1,5-4,5 ч, длительность действия - 8-12 ч (вводят 1-2 раза в сутки).

Лекарственные препараты НМГ имеют молекулярную массу 4,55,0 кДа и значительно отличаются по противосвертывающему эффекту (табл. 42-1).

Таблица 42-1.Сравнительная характеристика препаратов низкомолекулярного гепарина

Препараты НМГ и гепарин натрия применяют по одинаковым показаниям. НМГ эффективнее предупреждает венозный тромбоз и эмболию легочной артерии у ортопедических больных, оказывает лечебное действие при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q. НМГ вводят подкожно без обязательного регулярного контроля показателей свертывания крови.

НМГ реже гепарина натрия вызывает кровотечения, тромбоцитопению и остеопороз. У больных тяжелой почечной недостаточностью лучше пользоваться гепарином натрия, так как НМГ циркулирует в крови в свободной форме и из-за замедленной элиминации с мочой создает риск кровотечений.

НМГ отменяют за 24 ч до оперативного вмешательства, для последней инъекции применяют половинную дозу. Гепарин натрия отменяют за 4 ч до операции. Введение препаратов возобновляют через 24 ч после малых оперативных вмешательств и спустя 48-72 ч - после обширных.

По механизму действия к НМГ близок синтетический пентасахарид фондапаринукс натрия.Этот антикоагулянт связывается с антитромбином III и инактивирует фактор Ха в 7 раз сильнее НМГ. Молекулярная масса его еще меньше, чем масса НМГ, поэтому он не инактивирует тромбин. Фондапаринукс натрия не изменяет тромбиновое время, протромбиновое время/международное нормализованное отношение, время свертывания крови, в высоких концентрациях незначительно удлиняет АЧТВ.

Фондапаринукс натрия полностью всасывается в кровь при подкожной инъекции, не связывается эндотелием, белками и клетками крови, 70% молекул выводится в неизмененном виде с мочой (противопоказан при клиренсе креатинина <30 мл/мин). Период полуэлиминации фондапаринукса натрия длительный (17-20 ч), достаточно одной подкожной инъекции в сутки.

Фондапаринукс натрия вводят подкожно при инфаркте миокарда в неургентных ситуациях и для профилактики тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен конечностей. При чрескожных коронарных вмешательствах препарат повышает риск тромбоза катетеров, его комбинируют с препаратами гепарина.

Фондапаринукс натрия не вызывает остеопороз и тромбоцитопению, создает минимальный риск кровотечений, его можно безопасно применять при тромбоцитопении, осложнившей лечение гепарином натрия.

Сулодексидсодержит два гликозаминогликана слизистой оболочки тонкого кишечника свиней - дерматана сульфат (20%) и быструю фракцию гепарина (80%). Быстро движущаяся при электрофорезе фракция гепарина имеет молекулярную массу около 7 кДа, богата эфирносульфатными группами. Сулодексид эффективен при приеме внутрь, внутримышечном и внутривенном введении (под контролем АЧТВ и протромбинового времени). Его применяют для профилактики тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен нижних конечностей, вторичной профилактики после инфаркта миокарда, лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей. Сулодексид вызывает геморрагические осложнения только у 0,5-1,3% больных.