АНТИБИОТИКИ (лекция 2)

Вопросы:

Пенициллины.

Цефалоспорины.

Тетрациклины.

Пенициллины.

Пенициллин является антимикробным веществом, продуцируемым различными видами плесневого гриба пенициллиума (Penicillium chrysogenum, Pencillium notatum и др.).

Основой молекулы всех пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота, сложное гетероциклическое соединение, состоящее из двух колец: тиазолидонового и b-лактамного с открытой аминогруппой в 6 положении. Один из водородов аминогруппы через группу СО₂ способен замещаться на радикалы различного строения (чаще всего это бензил - препараты бензилпенициллины).

Бензиловая кислота нестойка, поэтому ее применяют в виде солей.

Пеницилиназа - (b-лактамаза) фермент, разрушающий их.

Препараты, получаемые из культуральной Среды, на которой произрастают определенные штаммы плесневых грибов (Penicillium) - это т. н. биосинтетические пенициллины.

Путем химической модификации 6-амино-пенициллановой кислоты создан ряд полусинтетических пенициллинов.

На различиях в путях получения, а также на ряде других признаков и основывается их классификация.

I. Препараты пенициллинов, получаемые путем биологического синтеза (биосинтетические пенициллины).

Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)

а) Непродолжительного действия - бензилпенициллина натриевая соль, бензилпенициллина калиевая соль.

б) Продолжительного действия - бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллин -1, бициллин - 5.

Для энтерального введения (кислотоустойчивые)

Феноксиметилпенициллин.

II. Полусинтетические пенициллины.

Для парентерального и энтерального введения (кислотоустойчивые).

а) Устойчивые к действию пенициллиназы - оксациллина натриевая соль, нафциллин.

б) Широкого спектра действия - ампициллин, амоксициллин.

Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)

а) широкого спектра действия, включая синегнойную палочку - карбенициллина динатриевая соль, тикарциллин, азлоциллин.

Для энтерального введения (кислотоустойчивые)

Карбенициллин инданил натрий, карфециллин.

Спектр действия:

Препараты группы пенициллина эффективны при инфекциях, вызванных Гр+ бактериями (стрептококками, стафилококками, пневмококками и др.), спирохетами и др. патогенными организмами (сибироязвенная палочка, возбудитель газовой гангрены, Гр- гонококки, менингококки.

К пенициллину устойчивы бактерии кишечно-тифозной группы, бруцеллы, микобактерии, простейшие, вирусы и почти все грибы и рикетсии.

Полусинтетические преараты имеют более широкий спектр дейсвия. Так ампициллин активен в отношении не только Гр+, но и большинство ГР- микроорганизмов (за тсключением Pseudomonas aeruginosa).

К преапаратам с преимущественным действием на Гр- микроорганизмы (протей, синегнойную палочку) относится карбенициллин.

Механизм действия:

Оболочка микробных клеток составляет 20 - 40% от их общей массы и имеет жесткую структуру.

Основным компонентом оболочек Гр+ микроорганизмов служит мукопептид - муреин, белки и липиды почти отсутствуют.

Все пенициллины обладают приблизительно одинаковым механизмом действия, связанным снарушением синтеза компонентов клеточной стенки.

В результате их действия тормозится биосинтез мукопептида муреина (его компонента - ацетилмурамовой кисоты).

Считают, что пенициллины нарушают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы.

При угнетении образования стенки микрорганизма, дочерние клетки оказываются либо совсем лишеными оболочки (протопласты), либо частично ею покрываются (сферопласты). Рост их ускоряется, они увеличиваются, достигая гигантских размеров, лопаются, распадаясь с образованием мелких частиц. Сферопласты могут сохранять свою жизнеспособность и при снижении концентрации пенициллинов достраивают оболочку, становясь способными к росту и делению, а этоведет к рецидиву заболевания.

Действуя лишь на растущие и размножающиеся клетки, они эффективны в острых случаях.

Побочное и токсическое действие пенициллинов.

Поскольку “мишенью” пенициллинов служит мукопептид, отсутствующий у животных, эти антибиотики обладают низким уровнем токсичности.

Основные побочные эффекты относятся к аллергическим реакциям. Они связаны с образованием в организме антител. Сороки возникновения аллергических реакций колеблются в широких пределах (от минут до недель). Выраженность аллергических реакций может быть различной - от кожных высыпаний до анафилактического шока. Кроме того пнициллины вызывают некоторые побочные и токсические эффекты неаллергической природы.

К ним относится раздражающее действие пенициллинов. При приеме препаратов внутрь они могут вызывать воспаление слизистой оболочки языка, ротовой полости, тошноту, понос. Внутримышечное введение может сопровождаться болевыми ощущениями, равитием инфильтратов и асептического некроза мышц, а внутривенное - флебитами и тромбофлебитами.

При использовании чрезмерно высоких доз натриевой соли бензилпенициллина возможно нейротоксическое действие. Токсическое действие пенициллинов в отдельных случаях сказывается отрицательно на деятельности сердца. Прием кислотоустойчивых пенициллинов внутрь может быть причиной дисбактериоза, кандидомикоза.

Активность препаратов пенициллина определяют биологическим путем по антибактериальному действию на определенный штамм золотистого стафилококка. За одну ЕД принимают активность 0,5988 мкг химически чистой кристаллической натриевой соли бензилпенициллина.

Биосинтетические пенициллины.

Существует несколько разновидностей природных пенициллинов, образующихся плесневыми грибами. В практической медицине наибольшее распространение получил бензилпенициллин, выпускаемый в виде ряда солей.

Все соли бензилпенициллина предназначены для парентерального применения, т. к. разрушаются в кислой среде желудка.

Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли

Benzilpenicillinum-natrium et kalium ( -”- Sodium et Potassium).

Аморфные или кр исталлические порошки белого цвета. Растворимы в воде, спирте, горького вкуса. Легко разрушаются при действии кислот, щелочей, окислителей. Медленно разрушаются при хранении в растворах при комнатной температуре.

Форма выпуска - флаконы по 500000 и 1000000 ЕД.

Натриевую соль в виде растворов вводят в/м, п/к, в/в, в/б, в/плеврально, эндолюмбально, призаболеваниях глаз - глазные капли.

Растворы готовят ex tempore, добавляя к содержимому флакона 1-3 мл стерильной воды для иннъекций, изотонического раствора натрияхлорида или 0,5% раствора новокаина. Интервал введения 4 - 6 часов.

Калиевую соль вводят главным образом в/м и п/к, местно. Эндолюмбально не вводят.

Лечение может продолжаться от 7 - 10 дней до 2 месяцев (при сепсисе).

Бензилпенициллина новокаиновая соль

Benzylpenicillinum - novocainum ( -”- Procaine).

Белый кристаллический порошок без запаха, горький на вкус. С водой образует тонкую суспензию. Устойчив к действию света. Легко разрушается при действии кислот, щелочей.

Особенностями препарата являются медленное всасывание и пролонгированное действие (после однократной инъекции в виде суспензии терапевтические концентрации в крови сохраняются до 12 часов).

Вводят только внутримышечно.

Форма выпуска - порошок во флаконах по 300000; 600000 и 1200000 ЕД. Смесь бензилпенициллина-новокаиновой соли и бензилпенициллина Na соли в соотношении 3 : 1 - “Новоцин” (400000; 800000; 1200000 ЕД).

Экмоновоциллин I и II

Ecmonovocillinum I, II

Сложные препараты, состоящие из бензилпенициллина новокаиновой соли и водного раствора экмолина (антибиотика, получаемого из тканей рыб) (Экмоновоциллин I). В экмоновоциллине II еще на 300000 ЕД бензилпенициллина новокаиновой соли добавляют 100000 тыс ЕД бензилпенициллина натриевой или калиевой соли.

Превосходит по антимикробному спектру действия другие соли пенициллина. В организме в терапевтических концентрациях удерживается 18 - 24 часа.

Бициллин - 1

Bicillinum -1.

N,N- Дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина.

Белый порошок, образующий при прибавлении воды стойкую суспензию.

Практически нерастворим в воде.

Форма выпуска - порошок во флаконах по 600000 и 1200000 ЕД из расчета на бензилпенициллин. Препарат пролонгированного действия. Вводят только внутримышечно.

Бициллин -3

Bicillinum- 3- смесь, содержащая по 100000 ЕД бензилпенициллин калиевой соли, бензилпенициллин новокаиновой соли и бициллина -1.

Тонкий белый или белый с желтоватым оттенком порошок.

Бициллин - 5

Bicillinum - 5.

Смесь, содержащая 1 часть бензилпенициллина новокаиновой соли (300000 ЕД) и 4 части бициллина - 1 (1200000 ЕД).

Бициллин растворяют в дистиллированной воде, 0,85% растворе натрия хлорида или в 0,25 - 0,5% растворе новокаина ex tempore.

Б-1, Б-3 вводят 1 раз в 3 - 7 дней;

б-5 - 1 раз в 2 - 3 недели.

Феноксиметилпенициллин

Phenoxymethylpenicillin.

БКП, мало растворим в воде.

Отличается от бензилпенициллина наличием в молекуле феноксиметильной группы вместо бензильной; отличается от бензилпенициллина кислотоустойчивостью, что позволяет применять его внутрь. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Форма выпуска - таблетки по 0,1 и 0,25 г; драже по 0,1 г; порошок для приготовления суспензии во флаконах, гранулы для суспензий по 0,125 г (во флаконах).

Б) Полусинтетические пенициллины.

Для них свойствено:

1. Устойчивы к действию пенициллиназы (b-лактамазы), продуцируемой рядом микроорганизмов (оксациллина натриевая соль, диклоксациллин);

2. Кислотоустойчивы, эффективны при введении внутрь (оксациллин);

3. Обладают широким спектром действия (ампициллин).

Метициллина натриевая соль

Methicillini-natrium.

Эффективен в отношении стафилококков, устойчивых к пенициллину.

Белый мелкокристаллический порошок. Хорошо растворимый в воде. Разрушается при действии кислот и щелочей.

Форма выпуска - флаконы по 0,5 и 1 г метициллина натриевой соли.

Вводят в/м: поросятам- сосунам 0,5;

телятам-молочникам -1,0 - 1,5 г 2 - 3 раза в день.

Растворы готовят перед употреблением на стерильной дистиллированнгой воде.

Оксациллина натриевая соль

Oxacylini - natrium.

Белый мелкокристаллический порошок, горького вкуса. Легко растворим в воде. Устойчива к слабокислой среде и к действию пенициллиназы.

Форма выпуска - таблетки по 0,25 и 0,5 г; капсулы по 0,25 г; во флаконах по 0,25 и 0,5 г.

Назначают в/м и в/н 4 раза в день.

Ампициллин

Ampicillinum.

соли: ампициллина тригидрат (в/н);

- “ - Na (в/н, в/м, в/в).

Устойчив к кислой среде, но разрушается пенициллиназой.

По отношению к Гр+ микрофлоре уступает бензилпенициллину, но оказывает сильное действие на Гр- микроорганизмы (сальмонеллы, шигеллы, протей, кишечная палочка и др.), превосходя тетрациклин и левомицетин.

Выделяется в высоких концентрациях с мочой и желчью.

Ампиокс

Ampioxum.

Комбинированный препарат, содержащий ампициллин и оксациллин.

Для приема внутрь ыпускается ампиокс, являющийся смесью ампициллина- тригидрата и оксациллина натриевой соли (1 : 1), а для парентерального применения - ампиокс - натрий,являющийся смесью натриевых солей ампициллина и оксациллина (2 : 1).

Форма выпуска - ампиокс-натрий (порошок) во флаконах по 0,1; 0,2 или 0,5 г с указанием на этикетке “В/в” или “в/м”; ампиокс в капсулах по 0,25 г в упаковке по 20 штук.

Карбенициллина динатриевая соль

Carbenicillinum - dinatricum. (Сarbenicillinum).

Порошок или пористая масса белого или почти белого цвета. Легко растворим в воде. Разрушается пенициллиназой.

Форма выпуска - порошок во флаконах по 0,1 г.

Вводят в растворе с концентрацией не более 1 г препарата в 10 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида.

Вводят 6 раз в сутки - 10 - 14 дней.

Показан при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, протеем, кишечной палочкой.

Карфециллин - применяют для лечения острых и хронических инфекций мочевыводящих путей (капсулы по 0,25 г)

Азлоциллин, амоксициллин, амоксиклав, тазоцин и другие.

Цефалоспорины.

Из гриба Cephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том числе цефалоспорин С. Его полусинтетические производные получили название цефалоспорины. К ним относятся цефалотин, цефалексин, цефаклор, цефотаксим, цефуроксим, цефепим, цефкином и др.

Химической основой этих соединений является 7 - аминоцефалоспорановая кислота.

По строению цефалоспорины сходны с пенициллинами (содержат b-лактамное кольцо). Но у пенициллинов тиазолидоновое кольцо, а у цефалоспоринов -дигидротиазиновое.

Механизм действия: Действуют цефалоспорины бактерицидно, что связано с их угнетающим влиянием на образование клеточной стенки. Аналогично пенициллину они угнетают активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе клеточной стенки бактерий.

Цефалоспорины - антибиотики широкого спектра действия. Устойчивы к пенициллиназе, но многие из них разрушаются b-лактамазами, продуцируемыми некоторыми Гр- микроорганизмами.

Цефалоспорины условно подразделяют на четыре поколения препаратов.

Исходя из путей введения, цефалоспорины подразделяют на две группы:

1. Для парентерального применения (цефалотин, цефуроксим, цефотаксим, цефепим и др).

2. Для энтерального применения (цефалексин, цефаклор, цефиксим).

Большинство цефалоспоринов плохо васывается их пищеварительного тракта.

В крови цефалоспорины частично связываются с белками плазмы. Большинство препаратов выделяется почками, отдельные - преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон).

Применяют при заболеваниях, вызванных Гр- микроорганизмами (инфекции мочевых путей), при инфицировании Гр+ бактериями в случае неэффективности или непереносимости пенициллинов.

При инфекциях, связанных с синегнойной палочкой - цефтазидим и цефоперазон.

Побочные явления: аллергические реакции, поражение почек, лейкопения, местное раздражающее действие, суперинфекция. При энтеральном применении - диспепсические явления.

Иногда отмечается перекрестная сенсибилизация с пенициллинами.

Цефалоридин

Cefaloridinum.

БКП, хорошо растворим в воде.

Оказывает бактерицидное действие на Гр+ и Гр- кокковые микроорганизмы, сибироязвенную палочку, спирохеты и лептоспиры. Не действует на микобактерии туберкулеза, рикетсии, вирусы, простейшие.

Применяют парентерально (в/м и в/в0 2 - 3 раза в сутки на стерильной воде.

Форма выпуска - порошок во флаконах по 0,25; 0,5 и 1 г.

Цефалотина натриевая соль

Cephalotin Iodum.

Белый или почти белый КП. Легко растворим в воде.

Применяют при различных гнойно-воспалительных заболеваниях (сепсисе, перитоните, инфекциях дыхательных путей, мочеполовой системы, гнойных инфекциях кожи, мягких тканей, костей).

Назначают в/м и в/в.

в/м - ex tempore 0,5 - 1,0 г соответственно в 2 - 4 мл стерильной воды, глубоко в мышцы (возможно образование инфильтратов).

в/в - 2 г растворяют в 10 мл стерильной воды плюс 250 мл 5% раствора глюкозы или 0,85% натрия хлорида (60 - 80 капель в минуту).

Форма выпуска - порошок во фл. по 0,5; 1 и 2 г.

Цефазолин

Cephazolin.

выпускается в виде натриевой соли - белой модифицированной массы, растворимой в воде.

Проникает через плацентарный барьер.

Вводят в/м и в/в.

При в/м введении возможна местная болезненность.

Форма выпуска - порошок во флаконах по 0,25; 0,5; 2 и 4 г

Цефалексин

Cephalexinum.

Белый порошок. Назначают внутрь.

Форма выпуска - капсулы по 0,25 г; таблетки по 0,5 г; порошок для суспензии по 0,125 или 2,5 г во блаконе.

Кобактан 2,5%

Cobactan 2,5%.

Препарат содержит цефкином - первый представитель нового 4 -го поколения цефалоспоринов. В 1 мл 2,5% масляной суспензии содержится 25 мг цефкинома.

Флаконы по 50 мл.

Показан при желудочно- кишечных и респираторных болезнях.

Назначают в/м в дозе 2 мл кобактана на 50 кг ж. в. ежедневно, т. е. 1 мг цефкинома на 1 кг ж. в. - 3 - 5 дней. Кобактан рекомендуется для лечения матитов у КРС.

Тетрациклины.

Группа тетрациклинов включает ряд антибиотиков и их полусинтетических производных, родственных по химическому строению, антимикробному спектру и механизму действия. В основе их химического строения лежит конденсированая четырехциклическая система, имеющая общее название “тетрациклин”. Первый из антибиотиков этой группы - хлортетрациклин (биомицин) был выделен из культуральной жидкости Streptomyces aureofaciens; в дальнейшем активные антибиотики были выделены из Streptomyces rimosus, а также получены синтетически (метациклина гидрохлорид, доксициклина гидрохлорид, миноциклин и др.)

Тетрациклины обладают штроким спектром действия. Активны в отношении Гр+ и Гр - кокков, возбудителей брюшного тифа, патогенных спирохет, чумы, туляремии, бруцеллеза, холеры, риккетсий, хламидий, некоторых простейших. На протея, синегнойную палочку, истинные вирусы и патогенные грибы - не действуют. по влиянию на Гр+ микроорганизмы уступают по активности пенициллинам.

Механизм антимикробного действия связан с угнетением внутриклеточного синтеза белка рибосомами бактерий. Кроме того, тетрациклины связывают металлы (Mg²⁺, Са²⁺), образуя с ними хелатные соединения, и ингибируют ферментные системы.

Тетрациклины оказывают бактериостатическое влияние.

Всасываются из желудка и тонкого кишечника.

В крови значительная часть тетрациклинов связывается с белками плазмы.

По длительности действия тетрациклины располагаются в следующем порядке: демеклоциклин >доксициклин >метациклин >окситетрациклин > тетрациклин.

Тетрациклины хорошо проникают через многие тканевые барьеры, в том числе через плацентарный.

Небольшие их количества обнаруживаются в печени и костях в течение очень длительного впемени.

Выделяются тетрациклины с мочой и желчью.

Назначают их чаще всего внутрьб с интервалом в 4 - 8 часов. Кроме того, их растворимые соли вводят в/в, в/м, в полости тела. Местно их применяют чаще всего в мазях при заболеваниях глаз.

Неблагоприятные эфекты:

1. Аллергические реакции;

2. Раздражающее действие (при приеме внутрь - тошнота, рвота, понос), в/м - болезненность, в/в - тромбофлебиты;

3. Гепатотоксическое действие;

4. депонируясь в костной ткани с образованием хелатных соединений с солями кальция - нарушается формирование скелета, окрашивание и повреждение зубов;

5. Фотосенсибилизирующее действие;

6. Увеличивают выделение из организма ионов натрия, воды, аминокислот, отдельных витаминов и др.;

7. Вестибулярные расстройства;

8. Суперинфекция;

9. Кандидоз и др.

Биосинтетические тетрациклины

Тетрациклин

Tetracyclinum.

Продуцируется Streptomyces aureofaciens. Желтый кристаллический порошок без запаха, горький на вкус. Мало растворим в воде.

Форма выпуска - таблетки, покрытые оболочкой по 0,05 г; 0,1 г и 0,25 г; капсулы по 100000 и 200000 ЕД; мазь глазная.

Применяют внутрь во время или сразу после еды 5 - 7 дней, 3 - 4 раза в день.

Мазь тетрациклиновая глазная

Unguentum Tetracyclini ophthalmicum (1%).

Закладывают за нижнее веко 3 - 5 раз в день.

Форма выпуска - тубы по 3; 7 и 10 г;

Мазь дитетрациклиновая глазная. Применяется 1 раз в сутки. Ф.в. - тубы 3; 7 и 10 г.

Мазь тетрациклиновая 3%. Применяют при заболеваниях кожи. Ф. в. - тубы по 5; 10; 30 и 50 г.

Таблетки тетрациклина и нистатина, покрытые оболочкой (Tabulettae Tetracyclini et Nystatini obductae). Содержат по 0,1 г тетрациклина и 100000 ЕД нистатина.

Добавление нистатина имеет целью предупредить развитие кандидозных инфекций.

Окситетрациклин

Oxytetracyclinum.

Получают из культуральной жидкости Str. rimosus. В ветеринарии применяют в форме основания, гидрохлорида и дигидрата.

Для перорального применения - в гранулах, тб. и капсулах по 0,25 г.

Для в/м - во фл. по 0,1 и 0,2 (растворяют в 5 мл 1 - 2% раствора новокаина, 0,85% натрия хлорида или дист. воде. Применяют 2 раза в сутки.

Нитокс 200

Nitox 200.

В 1 мл инъекционного раствора содержится 200 мг окситетрациклина гидрохлорида. Прозрачная, слегка вязкая жидкость коричневого цвета. Флаконы 50 мл. Вводится однократно в/м в дозе 1 мл на 10 кг массы животного.

Максимальный объем препарата в одно место не должен превышать для кр. рог. ск. - 20 мл, свиней - 10 мл, овец - 5 мл.

При необходимости повторно вводят через 72 часа.

Оксивет

Oxyvet.

Раствор для инъекций, содержащий в 1 мл 50 мг окситетрациклина гидрохлорида. Вязкая, прозрачная жидкость желтого или желто-зеленого цвета. Фл. по 50 и 100 мл.

В/м каждые 48 часов - 4 - 6 дней.

Дозы на 10 кг массы:

крупному рогатому скоту и лошадям - 1 мл;

свиньям, телятам - 2 мл;

крупным собакам - 1 мл;

мелким и другим плотоядным - 2 мл.

Эгоцин 20

Egocin 20.

Порошок с содержанием 200 мг окситетрациклина гидрохлорида в 1 г препарата.

Телятам, поросятам, ягнятам, козлятам - 1 - 1,5 г/10 кг ж. м. 4 - 5 дней;

цыплятам - 50 -100 г на 100 л воды или 0,5 - 1,5 кг /тонну корма.

Эгоцин Л.А.

Egocin L.A.

Инъекционный раствор в 1 мл содержит 226,5 мг окситетрациклина дигидрата.

Дозы: крупному рогатому скоту, овцам, свиньям однократно глубоко в/м 1 мл/10 кг массы тела.

Биовит

Biovitum.

Препарат представляет собой высушенную мицелиальную массу, полученную из культуральной жидкости Str. aureofaciens.

В бюиовите содержится 4%, 8% или 12% хлортетрациклина, до 35 -40% белков, 8 -10% жиров, минеральные вещества и БА компоненты - ферменты и витамины (в т. ч. значительное количество витаминов гр.В (В₁₂ - 4 - 12 мг/кг).

Порошок от светло- до темно-коричневого цвета. В воде нерастворим.

Выпускают в форме Биовита -40; 80; 120;

В 1 г препаратов содержится соответственно 40, 80 и120 мг антибиотиков и не < 4, 8 и 12 мкг витамина В₁₂.

Форма выпуска - пакеты по 25, 50, 100 и 200 г;

мешки по 5, 10, 15, 20 и 25 кг.

Профилактика и лечение заболеваний, стимулирование и ускорение роста молодняка.

Полусинтетические тетрациклины.

Метациклина гидрохлорид

Metacyclini hydrochloridum.

Желтый кристаллический порошок, медленно растворимый в воде.

Ф.В. - капсулы по 0,15 и 0,3 г в упаковке 8 и 16 штук 2 3 раза в сутки.

Доксициклина гидрохлорид

Doxycycline hydrochloridum.

ЖКП, медленно растворимый в воде.

Ф.в - капсулы по 0,05 и 0,1 г; таблетки, покрытые оболочкой по 0,1 г, лиофилизиронный порошок в ампулах по 0,1 г.

Внутрь - после еды.

В/в - 1 - 2 ампулы на 0,85 % растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы в концентрации 1 мг/мл.