Лекция 41. АНТИАГРЕГАНТЫ

Для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний применяют лекарственные средства, способные предотвращать тромбообразование в сосудистом русле или растворять уже образовавшиеся тромбы.

Физиологический гемостаз состоит из четырех последовательных процессов, при этом:

• локальный спазм сосудов ограничивает первоначальную кровопо-терю и ведет к накоплению тромбоцитов и плазменных факторов свертывания в месте повреждения сосудистой стенки;

• адгезия и агрегация тромбоцитов способствуют образованию тромбоцитарного тромба;

• активация свертывающей системы крови сопровождается формированием фибринного тромба;

• механизмы фибринолиза восстанавливают кровоток, удаляя из просвета сосудов тромботические массы.

Противосвертывающие средства спасли жизнь миллионам людей, хотя полностью не ликвидировали проблему острого коронарного синдрома, мозгового инсульта и других тромботических состояний. Серьезную проблему при снижении свертывания крови составляет высокий риск кровотечений. К сожалению, чем выше эффективность препарата, тем чаще он вызывает кровотечения. Для решения этой проблемы необходимо создавать противосвертывающие средства, селективно тормозящие образование тромбов на атеросклеротической бляшке внутри артерии (патологический гемостаз), но не нарушающие свертывания при ранении сосуда (адаптивный гемостаз).

На мембране тромбоцитов находятся гликопротеины, выполняющие функции рецепторов. Некоторые из них представлены молекулами адгезии (интегрины), типичными для большинства клеток организма. Тромбоцитарные рецепторы взаимодействуют с компонентами субэндотелиальной соединительной ткани - коллагеном, фибронектином, ламинином, а также с фактором Виллебранда (табл. 41-1). Фактор Виллебранда синтезируется в эндотелии и затем поступает в кровь и субэндотелиальное пространство. В крови он циркулирует в комплексе с фактором VIII свертывающей системы (антигемофильный глобулин).

Таблица 41-1.Гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов

В наибольшей степени изучены рецепторы семейства интегринов - гликопротеины IIb/IIIa. На мембране одного тромбоцита находится 50 000 таких рецепторов. Механизм их функционирования заключается в узнавании двух аминокислотных последовательностей - аргинин-глицин-аспарагин и лизин-глицин-аланин-глицин-аспарагин-валин. Первая последовательность обнаружена в витронектине, фибронектине, факторе Виллебранда, α-цепи фибриногена, вторая - в γ-цепи фибриногена. Известен наследственный дефект рецепторов IIb/IIIa - тромбастения Гланцманна.

Эндотелиальный покров повреждается в месте ранения сосудов или формирования атеросклеротической бляшки. Компоненты субэндотелиального матрикса контактируют с рецепторами тромбоцитов. Это сопровождается адгезией - прилипанием тромбоцитов к субэндотелию. В венах, где скорость кровотока низкая, для адгезии достаточно активации тромбоцитарных рецепторов к коллагену, фибронектину и ламинину. В артериях адгезию усиливает фактор Виллебранда. Он имеет два активных центра: один для связывания с коллагеном и гликозамино-гликанами субэндотелия, другой - для взаимодействия с рецепторами тромбоцитов.

Тромбоциты подвергаются активации и агрегации. При активации они приобретают сферическую форму с многочисленными выростами (филоподии), синтезируют и выделяют тромбоксан А₂, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), аденозиндифосфат (АДФ), серотонин, β-тромбоглобулин и гепариннейтрализующий фактор. Секреторные гранулы тромбоцитов перемещаются к клеточной мембране. На мембране тромбоцитов возрастают содержание фосфолипидов и экспрессия рецепторов IIb/IIIa. Активаторами тромбоцитов являются как внешние факторы - коллаген, тромбин, адреналин, так и внутренние - тромбоксан А₂, ФАТ, АДФ и серотонин. В активации тромбоцитов участвует также АДФ, который выделяется в месте повреждения из гемолизированных эритроцитов.

Активаторы взаимодействуют с метаботропными рецепторами на тромбоцитах. Адреналин активирует α₂-адренорецепторы, серотонин - 5-НТ_2А-рецепторы, АДФ - рецепторы P2Y, тромбин - рецепторы PAR-I. Рецепторы PAR-I реагируют также на факторы свертывания VIIa (конвертин), Ха (фактор Стюарта-Прауэра), плазмин, катепсин G, усиливают функцию рецепторов P2Y. Рецепторы посредством G-белков повышают каталитическую активность фосфолипазы C. Последняя расщепляет фосфатидилинозитолдифосфат с образованием вторичных мессенджеров - ИФ₃ и ДАГ. ИФ₃ высвобождает Ca²+ из быстрообмениваемого пула тромбоцитарной мембраны и медленно обмениваемого пула ЭПР. ДАГ, активируя протеинкиназу C, поддерживает функции рецепторов.

Ионы кальция активируют фосфолипазу А₂, участвуют в выделении из гранул дополнительных порций внутритромбоцитарных индукторов, что сопровождается второй волной агрегации.

Фосфолипиды мембраны тромбоцитов под влиянием фосфолипазы А₂ отщепляют арахидоновую кислоту. Затем арахидоновая кислота превращается циклооксигеназой-1 (ЦОГ-1) в циклические эндопероксиды (простагландины G₂ и H₂). На последнем этапе циклические эндопероксиды при участии тромбоксансинтазы трансформируются в тромбоксан А₂ - сильный индуктор агрегации, сосудо- и бронхосуживающий фактор.

Активированные тромбоциты объединяются в агрегат нитями фибриногена (фактор свертывания крови I). Он взаимодействует с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa соседних клеток. В неактивированных, циркулирующих тромбоцитах гликопротеины IIb и IIIa разобщены. АДФ способствует их объединению. Начальную и обратимую фазы называют микроагрегацией (агрегат из примерно ста тромбоцитов), затем происходит макроагрегация за счет слипания микроагрегатов.

Таким образом, тромбоцитарный тромб представляет собой группу активированных тромбоцитов, соединенных молекулами фибриногена и прикрепленных к субэндотелиальному матриксу в месте повреждения сосудистой стенки. Тромбоцитарный тромб способен останавливать кровотечение в капиллярах и мелких венах, однако его прочность недостаточна, чтобы противостоять высокому внутрисосудистому давлению в артериальной системе. Здесь такой тромб нуждается в быстром укреплении фибрином, который образуется в процессе ферментативного свертывания крови.

Тромбоциты выделяют биологически активные вещества, участвующие в свертывании крови, реакциях воспаления, апоптоза, иммунитета, а также регуляторы функций сердечно-сосудистой системы.

Антиагреганты тормозят адгезию, агрегацию тромбоцитов и секрецию ими биологически активных веществ, формирование тромбоцитарного тромба.

Эндогенными антиагрегантами являются гепарин, простациклин, простагландины D₂ и E₂. Простациклин, повышая активность аденилатциклазы, стимулирует синтез цАМФ. В свою очередь, цАМФ ингибирует фосфолипазы А₂ и C, протеинкиназу C, нарушает выделение ионов кальция и увеличивает их депонирование, снижает функцию сократительного аппарата тромбоцитов; цГМФ тормозит активность фосфолипазы C.

Группы антиагрегантов:

• блокаторы рецепторов на тромбоцитах;

• ингибиторы синтеза тромбоксана А₂;

• средства, повышающие содержание аденозина и цАМФ в тромбоцитах.