АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Антикоагулянты непрямого действия (оральные антикоагулянты) устраняют активирующее влияние жирорастворимого витамина К на факторы свертывания крови.

Противосвертывающее действие кумаринов было открыто случайно. В начале ХХ в. в Северной Америке было описано новое заболевание крупного рогатого скота, для которого характерны серьезные кровотечения. В 1924 г. канадский ветеринар-патологоанатом Фрэнк Шофилд установил связь между кровотечениями у коров и кормлением их сеном с заплесневелым клевером. В 1939 г. сотрудник факультета биохимии университета штата Висконсин в США Карл Пауль Линк выделил вещество группы кумаринов - дикумарин и доказал, что он служил причиной кровотечений при «болезни сладкого клевера». С 1941 г. дикумарин применяли в медицинской практике. В 1948 г. Линк создал более эффективный антикоагулянт - производное монокумарола варфарин (от Wiskonsin Alumni Research Foundation). В 1956 г. варфарин был назначен президенту США Д.Д. Эйзенхауэру после перенесенного инфаркта миокарда.

Витамин К - объединенное название группы производных нафтохинона:

• витамин К₁ содержится в растениях (шпинате, цветной капусте, плодах шиповника, хвое, зеленых помидорах, корке апельсина, зеленых листьях каштана, крапиве), выпускается под названием «фитоменадион»;

• витамин К₂ синтезируется микрофлорой толстого кишечника;

• витамин К₃ - синтетическое соединение (его бисульфитное производное - водорастворимый препарат менадиона натрия бисульфит).

Витамин К находится в печени в виде гидрохинона, эпоксида и хинона. В момент окисления гидрохинона в эпоксид активируется фермент ЭПР гепатоцитов, карбоксилирующий остатки глутаминовой кислоты в γ-положении. При γ-карбоксилировании активируются факторы свертывания - II (протромбин), VII (проконвертин), IX и X. Эпоксид витамина К восстанавливается в хинон ферментом НАДН-зависимой эпоксидредуктазой, затем хинон восстанавливается в гидрохинон при участии хинонредуктазы (рис. 42-1).

При авитаминозе факторы свертывания синтезируются, но остаются неактивными (акарбоксифакторы II, VII, IX, X). Акарбоксифактор II является антагонистом протромбина и получил название PIVKA - Protein Induced by Vitamin K Absence.

Витамин К карбоксилирует также факторы противосвертывающей системы - протеины C и S. Комплекс этих протеинов инактивирует факторы свертывания V и VIII, усиливает фибринолиз.

Таким образом, витамин К необходим для активации факторов свертывающей и противосвертывающей системы. Витамин К₁ обладает противогипоксическим влиянием, так как способствует транспорту водорода от НАДН к коэнзиму Q минуя флавопротеин II (НАДН-дегидрогеназу); усиливает синтез альбуминов, белков миофибрилл, фактора эластичности сосудов, поддерживает активность АТФазы, креатинкиназы, ферментов поджелудочной железы и кишечника.

Рис. 42-1.Влияние антикоагулянтов непрямого действия на метаболизм витамина К

Антикоагулянты непрямого действия являются стереоструктурными аналогами витамина К. По конкурентному принципу они блокируют НАДН-эпоксидредуктазу и, возможно, хинонредуктазу. При этом нарушается восстановление неактивного окисленного эпоксида витамина К в активный гидрохинон. Прекращается γ-карбоксилирование II, VII, IX, X факторов свертывания, а также противосвертывающих протеинов C и S (см. рис. 42-1). Период полуэлиминации факторов свертывания длительный (6-72 ч), поэтому антикоагулянты действуют после латентного периода. На протяжении латентного периода элиминируются факторы свертывания, активированные ранее, до приема антикоагулянтов.

В латентном периоде свертывание крови может даже повышаться из-за быстро возникающего дефицита эндогенных антикоагулянтов (протеинов C и S), так как их период полуэлиминации короче, чем у факторов свертывания II и X (табл. 42-2). После отмены антикоагулянтов непрямого действия свертывание крови возвращается к исходному уровню спустя 24-72 ч.

Таблица 42-2.Период полуэлиминации свертывающих и противосвертывающих факторов крови

Антикоагулянты непрямого действия являются производными 4-оксикумарина (табл. 42-3).

Таблица 42-3.Антикоагулянты непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия хорошо (80-90%) всасываются из кишечника, в значительной степени (90-95%) связываются с альбуминами плазмы, окисляются цитохромом Р-450 печени с образованием неактивных метаболитов, выводимых с мочой. Варфарин представляет собой рацемическую смесь равных количеств R- и S-изомеров монокумарола. S-варфарин в 4-5 раз активнее R-изомера. В печени он окисляется изоферментом 2С9 c образованием неактивного метаболита S-7-гидроксиварфарина, который выводится с желчью. R-варфарин окисляется при участии CYP1A2, 2C19, 3A4, метаболиты экскретируются почками. Период полуэлиминации S-варфарина составляет 54 ч, R-варфарина - 32 ч.

Антикоагулянты непрямого действия являются средствами выбора для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей и таза и связанных с ним тромбоэмболических осложнений; профилактики ишемического инсульта и системных тромбоэмболий после протезирования клапанов сердца и при фибрилляции предсердий. Антикоагулянты применяют для вторичной профилактики после инфаркта миокарда и ишемического инсульта, если не эффективны антиагреганты. Наиболее стабильное противосвертывающее действие оказывает варфарин.

Существуют два подхода к назначению антикоагулянтов непрямого действия. Если нет экстренной необходимости в противосвертывающей терапии (например, при постоянной форме фибрилляции предсердий), антикоагулянты назначают в средней поддерживающей дозе, обеспечивающей стабильное удлинение протромбинового времени через 4-7 сут. В начале лечения протромбиновое время определяют ежедневно, пока оно не увеличится до терапевтического уровня, затем 3 раза в неделю.

В неотложных ситуациях, когда необходимо получить быстрый противосвертывающий эффект, применяют препараты гепарина и антикоагулянты непрямого действия в большой дозе. После повышения протромбинового времени до желаемого уровня препараты гепарина отменяют и переходят на лечение антикоагулянтами непрямого действия в поддерживающих дозах.

Результаты определения протромбинового времени выражают в виде протромбинового индекса - отношения среднего протромбинового времени нормальной плазмы (11-14 с) к протромбиновому времени у больного. Для предупреждения венозного тромбоза протромбиновое время необходимо увеличивать в 1,5-2,5 раза, для профилактики артериального тромбоза - в 2,5-4,5 раза. Протромбиновый индекс снижают до 30-50%. Международное нормализованное отношение, учитывающее влияние на протромбиновое время используемого в лаборатории тромбопластина, должно составлять 2-3.

Лечение антикоагулянтами непрямого действия обычно проводят в течение 3-4 мес, хотя может потребоваться более длительное, даже пожизненное применение этих средств.

В период лечения антикоагулянтами непрямого действия следует избегать колебаний свертывания крови. Для этого из диеты исключают продукты, богатые витамином К (разрешается употребление сырых овощей с содержанием витамина К не более 250 мкг/сут), не назначают лекарственные средства, как ослабляющие действие антикоагулянтов (препараты витамина К, индукторы метаболизма ксенобиотиков, адсорбенты), так и усиливающие их эффект (ингибиторы метаболизма, антибиотики широкого спектра). При необходимости витаминотерапии выбирают препараты, не содержащие витамин К. Количество алкоголя не должно превышать 25 г/сут в пересчете на абсолютный этанол. Противосвертывающее влияние антикоагулянтов уменьшается при гипотиреозе, гиперлипидемии, синдроме мальабсорбции и, напротив, возрастает при заболеваниях печени, нарушении секреции желчи, лихорадке, тиреотоксикозе, ХСН, злокачественных опухолях.

При лечении антикоагулянтами непрямого действия у 3-8% больных возникают кровотечения, при этом у 0,5-1% пациентов они становятся фатальными. Кровотечения у кардиологических больных опасны не только тем, что пациенты могут умереть от кровопотери, но они создают повышенный риск инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Это обусловлено вторичной активацией гемостаза после кровотечения и вынужденной отменой антикоагулянтов и антиагрегантов. Установлен полиморфизм гена основного изофермента окисления варфарина - CYP2С9. У носителей мутантного аллеля выше риск кровотечений. Известны также мутации гена эпоксидредуктазы.

Антикоагулянты вызывают также диспепсические расстройства, синдром пурпурных пальцев, геморрагические некрозы кожи и гепатит. При приеме этила бискумацетата больные отмечают его неприятный вкус.

При кровотечении антикоагулянты отменяют, назначают препараты витамина К, внутривенно вводят свежезамороженную плазму крови человека, концентрат протромбинового комплекса, фактор свертывания крови VIII (криопреципитат^♠). Масляный раствор фитоменадионав капсулах с содержанием витамина К₁ 10 мг вызывает резистентность к действию антикоагулянтов в течение 7-10 сут.

Менадиона натрия бисульфитоказывает тромбогенное действие при приеме внутрь через 12-24 ч, после внутримышечной инъекции - спустя 2-3 ч, так как в печени предварительно преобразуется в витамин К₁. Менадиона натрия бисульфит обладает свойствами сильного окислителя и может вызывать гемолиз и образование метгемоглобина, особенно при дефектах метгемоглобинредуктазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глутатионредуктазы. Фитоменадион такие нарушения не вызывает.

Противопоказания к назначению антикоагулянтов непрямого действия такие же, как у препаратов гепарина. Риск кровотечений возрастает при проведении любых инвазивных вмешательств (стоматологических, офтальмологических, урологических процедур, фиброскопии с проведением биопсии, любых хирургических операций, ангиографии, внутримышечных инъекций). Следует обратить внимание на недопустимость приема антикоагулянтов непрямого действия при беременности. Варфарин и другие препараты этой группы могут вызывать в 5% случаев «варфариновый синдром плода». Его признаки - выступающая форма лба, седловидный нос, обструкция верхних дыхательных путей вследствие недоразвития хрящей трахеи и бронхов, кальцификация эпифизов. Наиболее опасно лечение антикоагулянтами непрямого действия женщин на сроке беременности 6-9 нед.