ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Болезнь Альцгеймера (пресенильная и сенильная деменция альцгеймеровского типа) характеризуется прогрессирующей и необратимой потерей интеллекта, памяти и навыков практической деятельности, что приводит к существенным нарушениям адаптации в семье и обществе. Болезнь названа в честь немецкого невролога Алоиса Альцгеймера (1864-1915).

Болезнь Альцгеймера является гетерогенным заболеванием. Различают болезнь Альцгеймера с ранним началом (семейная форма с дебютом в возрасте до 60 лет) и сенильный вариант. Дебют болезни Альцгеймера медленный, плавный, течение - неуклонно прогрессирующее. Первые симптомы - ослабление кратковременной памяти, затрудненное осмысление чужой речи, нечеткое произношение, ошибки при чтении, письме, счете, неловкость движений. В течение нескольких лет почти полностью опустошаются запасы знаний и умений, развиваются интеллектуальная беспомощность, амнезия и депрессия, утрачивается способность к самообслуживанию. Больные как бы разучиваются вставать, садиться, ходить. Они молча лежат, не меняя положения.

Продолжительность жизни пациентов с болезнью Альцгеймера от момента установления диагноза составляет в среднем 6-12 лет, варьируя в пределах от 2 до 20 лет. Смерть наступает от осложнений неподвижности.

Этиология болезни Альцгеймера неизвестна. Болезнь Альцгеймера с ранним началом наследуется по аутосомно-доминантному типу. Для реализации генетической предрасположенности необходимо воздействие внешних неблагоприятных факторов (старение, гипоксия при нарушениях мозгового кровообращения, повторные легкие черепно-мозговые травмы).

При патоморфологическом исследовании головного мозга обнаруживают типичные нарушения: уменьшение количества синапсов, гибель нейронов, глиальную воспалительную реакцию, внутриклеточные нейрофибриллярные клубки и околососудистые сенильные бляшки, состоящие из β-амилоида. Наиболее ранние и грубые изменения происходят в медиобазальных отделах лобных долей («эторинальной коре»), в дальнейшем патологический процесс распространяется на гиппокамп, амигдалу и ассоциативные отделы височных и теменных долей. В наименьшей степени повреждается зрительная кора.

Наибольшее значение в патогенезе болезни Альцгеймера придается развитию холинергического дефицита в коре больших полушарий и гиппокампе. В этих структурах снижается активность ацетилхолина вследствие ингибирования ацетилхолинтрансферазы, нарушения нейронального захвата холина, значительного уменьшения числа м-холинорецепторов. При болезни Альцгеймера изменяется соотношение левовращающей (S) и правовращающей (R) форм ацетил-холинэстеразы. S-форма связана с образованием β-амилоида, R-форма препятствует амилоидогенезу.

Тела поврежденных нейронов находятся в базальном ядре Мейнерта (substantia innominata),обеспечивающем обширную холинергическую иннервацию коры больших полушарий и гиппокампа. На поздних этапах болезни могут оказаться поврежденными около 90% холинергических нейронов, присоединяется дефицит дофамина, серотонина, глутаминовой кислоты, медиаторных нейропептидов и нейротрофических факторов.

При болезни Альцгеймера в коре больших полушарий и гиппокампе накапливаются патологические белки: β-амилоид, небетаамилоидный пептид, аномальные аполипопротеин е4 и пресенилины. β-Амилоид (полипептид из 40 или 42 аминокислот) образуется из гликопротеина-предшественника¹ при участии β- и γ-секретазы. Присоединяя 2 дополнительные аминокислоты при участии аминопептидазы, β-амилоид переходит из растворимой формы в фибриллярную. β-Амилоид-42 подвергается агрегации быстрее. β-Амилоид в составе сенильных бляшек ингибирует ацетихолинтрансферазу, модулирует функции NMDA-рецепторов, облегчает открытие кальциевых каналов. Перегрузка нейронов ионами кальция повышает энергозатраты и стимулирует свободнорадикальные процессы. β-Амилоид вызывает воспалительную реакцию, так как увеличивает выделение цитокинов микроглией и астроцитами и активирует систему комплемента. Сенильные бляшки с высоким содержанием комплемента обнаруживаются в головном мозге только при болезни Альцгеймера и не встречаются при других типах деменции.

Небетаамилоидный пептид образуется из пресинаптического полипептида α-синуклеина, вызывает оксидативный стресс и нейротоксический эффект.

Аполипопротеин Е - белок нейроглии с множественными функциями. Он участвует в транспорте холестерина и фосфолипидов, регенерации нервной ткани, холинергическом синаптогенезе. Аномальный аполипопротеин Е - аполипопротеин е4 - препятствует реализации функций нормального аполипопротеина Е.

Пресенилин-1 в норме участвует в формировании синаптических связей и долговременной памяти. Мутантный пресенилин-1 способствует образованию β-амилоида.

Внутриклеточные нейрофибриллярные клубки из попарно скрученных спиралевидных филаментов представляют собой измененные микротрубочки цитоскелета. Они состоят из гиперфосфорилированного τ-протеина (таупатия) и образуются при регенерации дендритов и формировании новых синапсов. Эти фибриллы нестабильны, быстро разрушаются, ускоряя гибель нейронов. Формирование нейрофибриллярных клубков имеет даже большее патогенетическое значение в гибели нейронов, чем амилоидогенез.

Для лечения болезни Альцгеймера применяют лекарственные средства, воздействующие на патогенез нейродегенеративного процесса (стимуляторы холинергической, глутаматергической, серотонинерги-ческой передачи, антиамилоидные средства), а также на последствия дисфункции нейронов (противовоспалительные средства). Необходимо раннее начало терапии - на додементной стадии заболевания, когда диагностируют легкие и умеренные когнитивные расстройства. Лечение должно быть длительным, непрерывным и комплексным.

¹ Предшественник β-амилоида (полипептид, состоящий примерно из 700 аминокислот) присутствует в коре больших полушарий как у пациентов с болезнью Альцгеймера, так и у здоровых лиц. Установлено, что он выполняет функции мембранного рецептора и стимулятора регенерации синапсов. В норме он деполимеризуется при участии α -секретазы.