ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противопаркинсонические средства применяют для лечения болезни Паркинсона (дрожательного паралича) и симптоматического паркинсонизма. Идиопатическая болезнь Паркинсона - хроническое, неуклонно прогрессирующее заболевание пожилых людей, при котором поражаются дофаминергические нейроны черной субстанции среднего мозга. Впервые это заболевание описал в 1817 г. английский врач Джеймс Паркинсон (1755-1824) в книге «Эссе о дрожательном параличе».

В этиологии симптоматического паркинсонизма имеют значение нейроинфекции, атеросклероз мозговых сосудов, мозговой инсульт, травмы мозга, интоксикации. Лекарственный паркинсонизм появляется в пределах 3 мес от начала приема лекарственных средств, ослабляющих действие дофамина. Метилдопа и резерпин истощают ресурсы дофамина в стриатуме, антипсихотические средства I генерации и метоклопрамид блокируют D₂-рецепторы.

Патогенез паркинсонических расстройств обусловлен нарушением функций экстрапирамидной системы. Как известно, экстрапирамидная система, выполняя миостатическую функцию, регулирует тонус различных групп скелетных мышц для осуществления плавных, точно соразмеренных во времени и пространстве произвольных движений. Она также осуществляет психорефлексы, выразительные мимические акты, участвует в выполнении заученных движений (письма, ходьбы).

Центром экстрапирамидной системы является стриатум (хвостатое ядро и скорлупа). В нем значительное представительство имеют холинергические нейроны, несущие пресинаптические D₂- и NMDA-рецепторы. D₂-рецепторы¹ подавляют выделение ацетилхолина, NMDA-рецепторы, наоборот, увеличивают. Дофамин выделяется из окончаний длинных аксонов дофаминергических нейронов, тела которых расположены в компактной части черной субстанции среднего мозга. Источником глутаминовой кислоты являются кортикостриарные проекции.

При болезни Паркинсона погибают 80-90% дофаминергических нейронов черной субстанции среднего мозга, первые симптомы появляются при гибели 50% нейронов. Дефицит дофамина в стриатуме сопровождается избыточным выделением ацетилхолина. В итоге ослабляется регулирующее влияние стриатума на двигательные центры коры больших полушарий.

¹ D₂-рецепторы ингибируют аденилатциклазу и снижают синтез цАМФ, активируют калиевые каналы и блокируют кальциевые каналы нейронов.

В клинической картине заболевания преобладают следующие двигательные нарушения.

• Экстрапирамидная ригидность - повышение тонуса скелетных мышц с симптомом зубчатого колеса.

• Олигокинезия - снижение темпа и амплитуды движений.

• Тремор покоя - стереотипное, ритмичное дрожание головы и рук в покое, исчезающее во время сна.

• Застывания - преходящие эпизоды прерывания произвольных движений: больной во время ходьбы останавливается как вкопанный, ноги «прирастают к полу».

• Постуральная нестабильность - неустойчивость позы и падения в поздней стадии болезни.

Мышление больных замедленно, речь вялая, монотонная, голос глухой. Типичны вегетативные нарушения: слюнотечение, сальность кожи, потливость. Больные становятся раздражительными, плаксивыми, тревожными, у них возможны психозы, депрессия (у 25-40%) и деменция (у 40-60%) с бытовой и социальной дезадаптацией. Депрессия обусловлена как нарушением обмена дофамина, так и уменьшением количества рецепторов серотонина в коре больших полушарий. При деменции в дофаминергических нейронах черной субстанции появляются тельца Леви (эозинофильные округлые образования, содержащие α-синуклеин), атрофируются гиппокамп и холинергические нейроны ядра Мейнерта.

Болезнь Паркинсона прогрессирует в течение 5-10 лет с постепенной трансформацией клинической картины и может заканчиваться летальным исходом от осложнений малоподвижности: пневмонии, тромбоэмболии легочной артерии, урологического сепсиса. Прогноз хуже у больных с акинетикоригидным синдромом, чем у пациентов, страдающих преимущественно от тремора.

Лечение болезни Паркинсона направлено на нормализацию соотношения нейромедиаторов в стриатуме (симптоматическая терапия) и замедление нейродегенеративных процессов (нейропротективная терапия). Существуют три основных направления симптоматической терапии болезни Паркинсона.

• Уменьшение выделения ацетилхолина в стриатуме с помощью дофаминомиметиков различного механизма действия. Допамин не применяют, так как он не проникает через ГЭБ.

• Уменьшение выделения ацетилхолина с помощью блокаторов NMDA-рецепторов.

• Ослабление эффектов ацетилхолина с помощью центральных м-холиноблокаторов.

По данным нейровизуализационных исследований, латентный период от начала гибели нигростриарных нейронов до появления двигательных расстройств составляет 6-7 лет. При раннем начале дофаминергическая терапия поддерживает компенсаторные механизмы функционирования стриатума и наиболее эффективно замедляет прогрессирование клинических симптомов, развитие моторных флюктуаций и дискинезий.

При выборе противопаркинсонического средства и его дозы следует стремиться не к полному устранению симптомов, а к улучшению двигательных функций, позволяющему поддерживать удовлетворительное качество жизни. Лечение начинают с монотерапии, постепенно увеличивают дозу препарата до оптимальной (метод титрования дозы). Если после достижения максимальной терапевтической дозы в течение 1 мес не наступает регресса симптоматики или лекарственное средство плохо переносится, необходимо его заменить или добавить второй противопаркинсонический препарат с другим механизмом действия. Противопаркинсонические средства добавляют последовательно, тщательно оценивая их эффективность и безопасность.

Лечение проводят длительно, иногда в течение всей жизни. Хорошо подобранная медикаментозная терапия позволяет больным продолжать работу и не чувствовать себя в социальной изоляции. В зависимости от возраста пациента и тяжести течения болезни Паркинсона предпочтительно назначение различных лекарственных средств (табл. 22-1).

Таблица 22-1.Лечение болезни Паркинсона

Окончание табл. 22-1

Дофаминомиметики

Для активации D₂-рецепторов, подавляющих выделение ацетилхолина в стриатуме, применяют средство заместительной терапии - предшественник дофамина леводопу, а также ингибиторы ферментов инактивации дофамина МАО В и КОМТ и прямые агонисты D-рецепторов.

Леводопу- L-диоксифенилаланин (ДОФА) - синтезировал польский биохимик Казимир Функ в 1911 г. (в том же году он открыл витамин В₁). Долгое время леводопу считали сосудосуживающим и противомикробным средством. Когда эти эффекты не подтвердились, о препарате забыли. После открытия роли дефицита дофамина в патогенезе болезни Паркинсона (1961) интерес к леводопе возобновился. С 1969 г. леводопу применяют в медицинской практике для лечения болезни Паркинсона.

Около 95% молекул леводопы декарбоксилируется с образованием дофамина в желудочно-кишечном тракте и эндотелии и только 5% дозы трансформируется в дофамин в головном мозге (1% - в стриатуме). Для повышения доли леводопы, проникающей через ГЭБ, применяют комбинированные препараты с ингибиторами периферических декарбоксилаз - ароматическими L-аминокислотами карбидопой и бенсеразидом. Выпускают комбинированные препараты леводопы и карбидопы: наком^♠, синдопа^♠, тремонорм^♠, тидомет форте^♠, а также комбинированный препарат леводопы и бенсеразида - мадопар^♠. Доза леводопы в составе комбинированных препаратов может быть снижена на 60-80%.

С назначения препаратов леводопы начинают лечение в ранней стадии болезни Паркинсона у пациентов старше 70 лет, а также в поздней стадии во всех возрастных группах. Терапевтический эффект наступает у 50-60% больных через несколько дней курсового применения. Уменьшаются ригидность, олигокинезия, дисфагия, слюнотечение. Тремор сохраняется, в начале лечения может даже усиливаться на фоне снижения мышечного тонуса.

Леводопа всасывается в тонком кишечнике. Аминокислоты пищи конкурируют с леводопой за системы транспорта через стенку кишечника, поэтому ее принимают за 30-45 мин до еды или через полтора часа после еды. Пик концентрации в крови достигается через 0,5-2 ч после приема. Леводопа проникает через ГЭБ путем активного транспорта, используя систему переноса ароматических аминокислот. На этом этапе также возможна конкуренция с аминокислотами пищи. Нейроны черной субстанции среднего мозга накапливают леводопу и постепенно ее выделяют для декарбоксилирования в стриатуме. Часть леводопы декарбоксилируется в дофамин в серотонинергических нейронах и нейроглии. Эти клетки выделяют дофамин хаотически, что создает пульсирующую активацию D₂-рецепторов. Период полуэлиминации леводопы составляет 0,5-1 ч.

Побочные эффекты леводопы обусловлены накоплением дофамина и норадреналина в ЦНС и периферических органах. Ранние нарушения (возбуждение, анорексия, рвота, боль в эпигастральной области, тахикардия, аритмия, ортостатическая гипотензия, полиурия) появляются в первые дни и недели терапии. Периферические дофаминомиметические эффекты можно устранить с помощью блокатора рецепторов дофамина домперидона (мотилиума^♠).

В отдаленном периоде терапии (через 3-9 лет) присоединяются повышенная тревожность, инсомния, ночные кошмары, депрессия, иллюзии, зрительные галлюцинации, бред, когнитивные нарушения, дискинезии, гиперсексуальность. У молодых пациентов чаще возникают дискинезии, у пожилых выше вероятность психических нарушений.

Галлюцинации сначала возникают в момент ночных пробуждений, но затем появляются и во время бодрствования. Для уменьшения галлюцинаций и бреда используют атипичные антипсихотические средства клозапин, оланзапин или кветиапин¹ в малых дозах. Другие антипсихотические средства вызывают лекарственный паркинсонизм, поэтому при болезни Паркинсона противопоказаны. При деменции назначают антагонист NMDA-рецепторов мемантин. Побочные эффекты не должны становиться причиной леводопафобии. Несвоевременное назначение препаратов леводопы приводит к дезадаптации пациентов и появлению тяжелого двигательного дефекта, устойчивого к коррекции.

¹ Оланзапин и кветиапин при болезни Паркинсона могут усиливать гипокинезию.

Стабильный эффект леводопы сохраняется в течение 2-6 лет (так называемый медовый месяц для больного болезнью Паркинсона). После этого периода побочные эффекты в двигательной сфере развиваются у 30-50% пациентов, спустя 10 лет после начала лечения - у 60-85%. Вначале появляется оральный гиперкинез (облизывание губ, оскаливание, причмокивание), затем присоединяются другие виды гиперкинезии: насильственные хореиформные, атетоидные, миоклонические, баллистические или смешанные движения, акатизия, стереотипии, тики, дистонии. Дискинезия пика дозы появляется при достижении в крови максимальной концентрации разовой дозы леводопы. Двухфазные дискинезии развиваются в начале и в конце времени действия дозы и исчезают в период максимального эффекта. Болезненные дистонии протекают в вариантах кривошеи, писчего спазма, дистонии стоп. Двигательные нарушения сопровождаются парестезиями, депрессией, повышенной тревожностью вплоть до панической атаки, повышением АД, тахикардией.

Серьезной проблемой при длительном лечении леводопой становится флюктуация симптомов (синдром «включения-выключения, или «on-off»). В состоянии «включения» симптомы болезни Паркинсона уменьшаются, но через 1-1,5 ч после приема препарата внезапно наступает «выключение» с возвратом ригидности и олигокинезии. Дискинезии и флюктуации обусловлены переменным воздействием дофамина в высоких и низких концентрациях на гиперчувствительные рецепторы стриатума при отсутствии их тонической стимуляции.

Для уменьшения дискинезий и двигательных флюктуаций рекомендуют поддерживать в крови постоянную концентрацию леводопы, что достигается приемом препаратов пролонгированного действия (мадопара ГСС^♠), леводопы в малых дозах каждые 4-6 ч или применением леводопы совместно с агонистами рецепторов дофамина, ингибиторами МАО В, энтакапоном или амантадином. Следует учитывать, что максимальная концентрация леводопы в крови при приеме препаратов длительного действия достигается медленно. Биодоступность таких препаратов меньше, чем биодоступность препаратов короткого действия, поэтому дозу (в пересчете на леводопу) повышают на 30-40%. Для коррекции тяжелых форм дискинезий и дистоний назначают также ГАМК-ергические средства (седативные анксиолитики, баклофен).

Новой технологией лечения болезни Паркинсона является непрерывная инфузия в двенадцатиперстную кишку суспензии леводопы и карбидопы (дуодопы^♠) в водном геле карбоксиметилцеллюлозы. Для инфузии проводят чрескожную эндоскопическую гастроеюностомию. При таком способе введения длительно сохраняется терапевтический эффект леводопы, реже развиваются флюктуации и дискинезии.

Примерно через 2-7 лет от начала терапии лечебное действие леводопы ослабевает вследствие продолжающейся дегенерации нейронов черной субстанции и уменьшения количества и чувствительности рецепторов дофамина (феномен изнашивания). Длительный прием леводопы приводит к накоплению в головном мозге 6-гидроксидофамина, повреждающего дофамин- и адренергические нейроны. Первый признак ухудшения реакции на леводопу - «дискинезия конца дозы»: рано утром, до первого приема препарата, двигательные симптомы болезни усиливаются.

При прекращении лечения, выраженном привыкании, нарушении всасывания леводопы (рвоте, диарее, отравлении, инфекциях), приеме блокаторов рецепторов дофамина развивается акинетический криз с полной иммобилизацией, грубым тремором, злокачественной гипертермией, нарушением бульбарных функций (дизартрией, дисфагией), рабдомиолизом, сердечной, дыхательной и почечной недостаточностью. Акинетический криз купируют внутривенным введением леводопы, бромокриптина или амантадина.

В эксперименте установлено, что леводопа, как и сам дофамин, вызывая образование цитотоксичных свободных радикалов, оказывает повреждающее действие на культуру дофаминергических нейронов. В целом организме прооксидантному действию леводопы противодействует нейроглия, продуцирующая глутатион и нейротрофические факторы.

Препараты леводопы противопоказаны при психозах, атеросклерозе, артериальной гипертензии, тяжелых эндокринных, почечных, печеночных, сердечно-сосудистых, легочных заболеваниях, язвенной болезни (из-за опасности кровотечения), закрытоугольной глаукоме, заболеваниях крови, меланоме (ДОФА - предшественник меланина), беременности, грудном вскармливании, детям до 12 лет.

На время приема леводопы необходимо исключать из рациона питания продукты, богатые витамином В₆(авокадо, бобы, горох, печень, тунец), так как он служит кофактором периферических декарбоксилаз ароматических L-аминокислот. Действие комбинированных препаратов леводопы витамин В₆ не ослабляет.

Селегилин- модифицированный амфетамин, необратимый ингибитор МАО В в астроцитах (в дозах до 10 мг не изменяет активности МАО А). Препятствует окислительному дезаминированию дофамина и эндогенного дофаминомиметика фенилэтиламина¹ в головном мозге, не нарушает инактивации тирамина, поступающего с пищей. С возрастом активность МАО В увеличивается.

Селегилин в дозе 0,5-1,0 мг, не влияющей на активность МАО, препятствует апоптозу нейронов. Он стимулирует синтез нейротрофических факторов глиальными астроцитами, повышает экспрессию генов антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы и каталазы, угнетает выброс глутамата. Оказывает слабое антидепрессивное действие, улучшает память и способность к обучению. Применяется на ранних стадиях болезни Паркинсона и в комплексной терапии с леводопой. Терапевтический эффект селегилина развивается спустя 3-4 нед курсового приема. Его побочные эффекты в значительной степени обусловлены образованием активного метаболита - метиламфетамина.

Необратимый ингибитор II генерации, производное аминоиндана разагилинблокирует МАО В в 10 раз сильнее селегилина. Через 4 нед приема разагилин уменьшает двигательные симптомы болезни Паркинсона, включая тремор, застывания и постуральную нестабильность, препятствует развитию двигательных флюктуаций при лечении леводопой. Его метаболит аминоиндан улучшает двигательные и когнитивные функции. Разагилин является антиоксидантом и нейропротектором - улучшает функции митохондрий нейронов, противодействует апоптозу. Нейропротективное действие разагилина не зависит от ингибирования МАО В.

Энтакапонобратимо ингибирует КОМТ и благодаря этому препятствует метилированию леводопы и образованию ее неактивного метаболита. Это актуально, так как при длительном приеме комбинированных препаратов леводопы с ингибиторами декарбоксилаз ароматических L-аминокислот активируются реакции метилирования. При этом образуется 3-оксиметил-ДОФА, препятствующий всасыванию леводопы в кишечнике.

Энтакапон не проникает через ГЭБ и действует только в просвете кишечника, печени, почках и в крови. Он уменьшает концентрацию гомоцистеина в крови, у женщин в предменструальном периоде компенсирует недостаток естественного ингибитора КОМТ катехолэстрогена.

Энтакапон применяют в сочетании с леводопой или ее комбинированными препаратами, что удлиняет эффект леводопы на 85%, повышает биодоступность, ослабляет двигательные флюктуации, хотя дискинезии могут усиливаться.

Применяется комбинированный препарат сталево^♠, содержащий леводопу, карбидопу и энтакапон. Преимуществом комбинации леводопы с энтакапоном по сравнению с препаратами леводопы пролонгированного действия является возможность быстрого достижения максимальной концентрации леводопы в крови. Сталево^♠ наиболее эффективен при болезни Паркинсона с симптомами истощения дозы леводопы.

Ингибитор КОМТ с центральным эффектом толкапон (тасмар) в настоящее время исключен из реестра лекарственных средств из-за гепатотоксичности и повышения риска развития злокачественного нейролептического синдрома в случае быстрого прекращения терапии.

¹ Фенилэтиламин образуется в стриатуме, улучшает синаптическую передачу в коре больших полушарий, передачу нервного импульса по нервным волокнам, активирует рецепторы дофамина и его высвобождение из пресинаптических окончаний.

Механизм лечебного действия агонистов рецепторов дофамина не связан с активацией дегенерирующих нигростриарных нейронов. Воздействуя на пресинаптические D₂-рецепторы, они тормозят выделение ацетилхолина и глутаминовой кислоты, замедляют обмен дофамина. Агонисты рецепторов дофамина активируют рецепторы непрерывно, что препятствует развитию нежелательных явлений в двигательной сфере. Их метаболизм не связан с окислительными процессами и не сопровождается образованием свободных радикалов. Более того, агонисты рецепторов дофамина обладают антиоксидантными свойствами, так как стимулируют синтез антиоксидантных аминокислот, прямо улучшают дыхательную функцию митохондрий нейронов. Агонисты рецепторов дофамина оказывают нейропротективное действие, улучшают когнитивные функции в результате взаимодействия с D-рецепторами мезолимбической системы и защиты дофамина от инактивации в префронтальной коре.

Различают эрголиновые и неэрголиновые агонисты рецепторов дофамина (табл. 22-2). Первые являются структурными аналогами алкалоидов спорыньи (бромокриптин). Неэрголиновые агонисты имеют различное химическое строение (прамипексол, пирибедил, ропинирол). Особенно важную роль агонисты рецепторов дофамина играют в лечении начальных стадий болезни Паркинсона у молодых людей. У таких пациентов выше предполагаемая продолжительность жизни и, соответственно, они неизбежно столкнутся с истощением терапевтического эффекта леводопы, а также будут страдать от моторных флюктуаций и дискинезий. При лечении пожилых и в поздней стадии болезни Паркинсона агонисты рецепторов дофамина целесообразно применять в комбинации с леводопой. Комбинированная терапия позволяет снизить дозу леводопы на 10-30%.

В результате ослабляются флюктуации двигательных симптомов и сокращается продолжительность дискинезии «конца дозы».

Таблица 22-2.Влияние агонистов на рецепторы дофамина

Примечания. Подтипы рецепторов D₁ и D₅ относятся к группе D₁ (повышают активность аденилатциклазы, ускоряют синтез цАМФ, открывают кальциевые каналы); подтипы D₂, D₃ и D₄ - к группе D₂ (снижают активность аденилатциклазы, замедляют синтез цАМФ, уменьшают проницаемость кальциевых каналов, открывают калиевые каналы).

Агонисты рецепторов дофамина, в отличие от леводопы, характеризуются длительным периодом полуэлиминации (от 3-6 до 12 ч), не конкурируют с аминокислотами пищи за белки-транспортеры.

Бромокриптин- полный агонист D₂-рецепторов и частичный агонист D₁-рецепторов. Уменьшает секрецию пролактина, подавляет лактацию, нормализует менструальную функцию, уменьшает продукцию гормона роста.

Бромокриптин при приеме внутрь в суточной дозе 30 мг вызывает у 1/3 больных стойкое и существенное клиническое улучшение в течение 1 года. При увеличении дозы до 40 мг/сут монотерапию бромокриптином иногда удается продлить до 4-5 лет, но при этом развиваются тяжелые побочные эффекты.

Производное пиперазина пирибедилявляется агонистом D₂- и D₃-рецепторов, равным по эффективности препаратам леводопы. У больных в ранней стадии болезни Паркинсона он уменьшает ригидность, олигокинезию и тремор на 30-50% исходного уровня, улучшает настроение, когнитивные и психомоторные функции. Пирибедил активирует рецепторы дофамина не только в нигростриарной, но и в мезокортикальной и мезолимбической системах. Такой эффект проявляется восстановлением памяти и внимания, что позволяет назначать пирибедил пожилым людям без экстрапирамидных расстройств.

Производное бензотиазола прамипексолсильнее других агонистов, аналогично дофамину, активирует D₃-рецепторы. Устраняет тремор и постуральные нарушения, оказывает антидепрессивное влияние, повышая активность D₃-рецепторов в мезолимбической системе. В начальной стадии заболевания прамипексол улучшает когнитивные функции (внимание, речевую беглость) и качество сна. В суточной дозе 1,54,5 мг ослабляет симптомы болезни Паркинсона в течение 2-4 лет, что дает возможность отсрочить назначение леводопы и снизить риск развития моторных флюктуаций и дискинезий.

Ропинирол,взаимодействуя с D₂- и D₃-рецепторами, обеспечивает адекватную коррекцию симптомов болезни Паркинсона у 60% больных на протяжении 3 лет, является антидепрессантом.

Селегилин, энтакапон и бромокриптин вызывают у 10-30% больных побочные эффекты в виде спутанности сознания, галлюцинаций, ортостатической гипотензии, аритмии, отека голеней и стоп, тошноты, рвоты, запора. При длительной терапии возникает опасность развития фиброза легких и забрюшинного пространства, патологии сердечных клапанов, желудочного кровотечения, ишемии органов из-за спазма сосудов, усиления либидо. Редким осложнением при приеме бромокриптина является эритромелалгия - гиперемия, болезненность и отек кистей и стоп. Разагилин и неэрголиновые агонисты рецепторов дофамина переносятся лучше и реже оказывают нежелательное действие. При применении прамипексола иногда возникают нейропсихические нарушения: галлюцинации и непреодолимая сонливость. Описано несколько случаев, когда больные, принимавшие прамипексол, засыпали за рулем автомобиля. Обсуждаются редкие побочные эффекты агонистов рецепторов дофамина: гемблинг (игромания), шопингомания, гиперсексуальность.

Ингибиторы ферментов и агонисты рецепторов дофамина противопоказаны при феохромоцитоме, а также при судорожных состояниях, не связанных с дефицитом дофамина в ЦНС: хорее Гентингтона и эссенциальном треморе. Бромокриптин не назначают при эндогенных психозах, тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях, злокачественных новообразованиях молочных желез, в I триместре беременности и при ранних гестозах, в период лактации, детям до 15 лет. Дозу и частоту приема прамипексола снижают при почечной недостаточности.

Все дофаминомиметики, особенно леводопа, несовместимы с антидепрессантами, в наибольшей степени - с ингибиторами МАО: прием антидепрессантов должен быть прекращен за 2 нед до начала приема противопаркинсонических средств.

Их также не применяют одновременно с адреномиметиками, тримеперидином (промедолом^♠), фторхинолонами. Леводопу отменяют за 24 ч до наркоза.

При лекарственном паркинсонизме дофаминомиметики неэффективны.