Лекарственные средства, влияющие на медиаторные процессы

Традиционно фармакотерапию болезни Альцгеймера проводят с помощью лекарственных средств, усиливающих холинергическую передачу в ЦНС. В группе предшественников ацетилхолина лечебное действие оказывает холина альфосцерат. Холина хлорид и фосфатидилхолин (лецитин^♠) неэффективны.

Холина альфосцератпревращается в головном мозге в метаболически активную форму - фосфорилхолин, участвующий в синтезе ацетилхолина и фосфатидилхолина. Он способствует обогащению мембран фосфолипидами и гликолипидами, улучшает биоэнергетику нейронов и мозговой кровоток. При лечении холина альфосцератом в течение 6 мес у больных улучшаются когнитивные функции, слабее выражено воздействие на праксис. Биодоступность холина альфосцерата при приеме внутрь составляет 88%, концентрация в головном мозге достигает 45% уровня в крови. Около 85% принятой дозы удаляется легкими в виде углекислого газа, остальное количество выводится с мочой и желчью.

Ингибитор холинэстеразы обратимого действия ипидакринвызывает накопление ацетилхолина в ЦНС, замедляя его гидролиз. дополнительно блокирует калиевые каналы пресинаптической мембраны, что облегчает деполяризацию и выделение ацетилхолина, увеличивает число м-холинорецепторов. Ипидакрин уменьшает расстройства внимания, в меньшей степени улучшает память, мышление и поведение, замедляет прогрессирование слабоумия. Эффективен на начальных стадиях заболевания.

При применении ипидакрина у части больных возникают головокружение, тошнота, боль в животе, блокада ножки пучка Гиса, повышается судорожная готовность.

Ривастигминселективно и постепенно блокирует изофермент G₁ ацетилхолинэстеразы в коре больших полушарий и гиппокампе (на 40% в течение 10 ч), тормозит протеолиз предшественника β-амилоида, улучшает мозговой кровоток. Ривастигмин после применения в течение 12 нед улучшает концентрацию внимания, память на текущие события, целенаправленную двигательную деятельность, навыки самообслуживания и активность в повседневной жизни.

Биодоступность ривастигмина составляет 36%, связь с белками плазмы - 40%, период полуэлиминации - 1 ч. Он подвергается гидролизу холинэстеразой с образованием малоактивного метаболита, выводимого почками. Ривастигмин, как и другие ингибиторы холинэстеразы, оказывает нежелательное действие в период наращивания дозы. Оно проявляется астенией, головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой, диареей, снижением массы тела. Нежелательные явления можно минимизировать медленным повышением дозы (каждые 4 нед). В фазе поддерживающей терапии ривастигмин переносится лучше.

Донепезилбыстро блокирует ацетилхолинэстеразу головного мозга и периферических тканей, аллостерически увеличивает активность н-холинорецепторов, улучшает когнитивные функции и повседневную жизненную активность. К донепезилу развивается толерантность вследствие повышения экспрессии гена ацетилхолинэстеразы. Донепезил в значительной степени (60%) связывается с белками плазмы, в печени окисляется изоферментами 2D6 и 3A4, отличается длительным периодом полуэлиминации (3 сут), кумулирует. Побочные эффекты донепезила в фазе наращивания дозы аналогичны нежелательному действию ривастигмина. В фазе поддерживающей терапии донепезил может вызывать агрессию, тревогу, судороги скелетных мышц, бред, галлюцинации, анорексию, экстрапирамидные нарушения, инсомнию с кошмарными сновидениями, аритмию.

Ингибитор МАО В селегилинулучшает кратковременную память, способность к обучению, физическую активность, ослабляет тревожность и депрессию, уменьшает возрастные изменения в гиппокампе. При болезни Альцгеймера селегилин не только снижает активность МАО и вызывает накопление дофамина, но также защищает нейроны от повреждающего влияния свободных радикалов, стимулирует синтез нейротрофических факторов в глиальных астроцитах.

Исследования последних лет свидетельствуют об участии в патогенезе болезни Альцгеймера нарушений функционирования глутаматергических синапсов. Для воздействия на это патогенетическое звено применяютмемантин- агонист AMPA-рецепторов и низкоаффинный неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Активация AMPA-рецепторов сопровождается улучшением когнитивных функций и памяти. Блокада NMDA-рецепторов уменьшает эксайтотоксический эффект, защищает от деструкции холинергические нейроны базальных ганглиев и лимбической системы.

В отличие от других средств, мемантин ослабляет лишь избыточную активацию NMDA-рецепторов. Он взаимодействует с сайтом связывания ионов магния в ионном канале, регулируемом NMDA-рецептором, но покидает канал при менее выраженной деполяризации мембраны, чем деполяризация, необходимая для удаления Mg²+. Мемантин при стабильном содержании глутаминовой кислоты в головном мозге угашает помехообразную информацию, но усиливает основной информационный сигнал.

Мемантин также повышает утилизацию глюкозы, выброс дофамина, препятствует нейродегенерации, вызываемой β-амилоидом. При длительном приеме (от 2 мес до 1 года) мемантин благоприятно влияет на интеллектуальные функции, ослабляет эмоциональные и двигательные нарушения. Поведение больных становится более организованным и мотивированным. Помимо болезни Альцгеймера, мемантин эффективен при болезни Паркинсона, детском церебральном параличе, последствиях инсульта.