Лекарственные средства с широким противоэпилептическим спектром

Вальпроевая кислотаявляется производным 2-пропилвалериановой кислоты (карбоновой кислоты с разветвленной цепью). Вначале вальпроевая кислота была предложена как растворитель для антиконвульсантов. В середине 1970-х гг. у нее было обнаружено самостоятельное противосудорожное действие.

Вальпроевая кислота нарушает проводимость натриевых каналов аналогично фенитоину и блокирует кальциевые каналы по типу действия этосуксимида; активирует калиевые каналы, способствует накоплению ГАМК в синапсах головного мозга. Применяется для терапии парциальной эпилепсии, тонико-клонических припадков, абсансов, миоклонус-эпилепсии, эпилептической энцефалопатии, профилактики посттравматической эпилепсии, купирования эпилептического статуса. Вальпроевая кислота реже других противоэпилептических средств вызывает аггравацию припадков.

Вальпроевая кислота оказывает плейотропные эффекты - нейропротективное и противоопухолевое действие. Она повышает продукцию нейротрофических факторов, нейропротективных белков, активирует нейрогенез ГАМК-ергических нейронов, блокирует кальциевые каналы нейронов. Нейропротективный эффект находит применение не только при эпилепсии, но и при наркомании и депрессии для коррекции нарушений поведения.

Противоопухолевое действие вальпроевой кислоты обусловлено ингибированием гистондиацетилазы. Этот фермент активирует размножение клеток, но тормозит их дифференцировку. Вальпроевая кислота усиливает апоптоз и дифференцировку опухолевых клеток до стадии зрелых клеток соответствующей ткани, вызывает регресс злокачественных опухолей и препятствует их метастазированию. Начато исследование вальпроевой кислоты в качестве противоопухолевого и нейропротективного средства при глиобластоме.

Вальпроевая кислота полностью и быстро всасывается из кишечника, максимум концентрации в крови достигается через 1-4 ч после приема. Около 90% дозы связано с белками плазмы. Проникает через ГЭБ с помощью белков-транспортеров. В печени подвергается α- и β-окислению, конъюгирует с глюкуроновой кислотой. Период полуэлиминации составляет 15-17 ч.

У 30-50% пациентов вальпроевая кислота повышает активность печеночных ферментов в плазме, у одного больного из 50 000 возникает патология типа синдрома Рейе с тяжелой энцефалопатией и печеночной недостаточностью (чаще у детей в возрасте до 3 лет). Известны также случаи острого панкреатита. Терапия вальпроевой кислотой может сопровождаться седативным эффектом, атаксией, тремором, повышением аппетита и массы тела, диспепсическими расстройствами, алопецией, поликистозом яичников, аллергическими реакциями.

Ламотриджин- производное фенилтриазина, блокирует натриевые каналы нейронов, тормозит выделение глутаминовой кислоты и устраняет ее нейротоксические эффекты, улучшает настроение. Применяется для лечения тонико-клонических припадков, абсансов и парциальной эпилепсии, включая случаи с вторичной генерализацией. Не рекомендован для терапии миоклонус-эпилепсии из-за опасности аггравации припадков.

Ламотриджин полностью всасывается при приеме внутрь. Выводится почками в виде глюкуронидов. Период полуэлиминации составляет 24-35 ч. Индукторы биотрансформации - фенитоин, фенобарбитал, примидон и карбамазепин - укорачивают его до 15 ч, ингибитор глюкуронирования вальпроевая кислота - удлиняет вдвое. Ламотриджин снижает на 25% концентрацию вальпроевой кислоты в крови через несколько недель одновременного применения; способствует преобразованию карбамазепина в токсичный метаболит 10,11-эпоксид.

Ламотриджин оценивают как относительно безопасное противоэпилептическое средство. У 5-10% больных он вызывает головокружение, атаксию, макулопапулезную кожную сыпь, гематологические нарушения, диплопию, ухудшает зрение, очень редко возникают рабдомиолиз и синдром внутрисосудистого свертывания крови. Ламотриджин не влияет на гормональный профиль у женщин и не вызывает поликистоза яичников.

Топираматимеет необычную для противоэпилептических средств химическую структуру: это моносахарид, сульфаматзамещенное производное D-фруктозы. Топирамат, блокируя натриевые и потенциалозависимые кальциевые каналы L-типа в нейронах, препятствует генерации потенциалов действия в эпилептогенном очаге, а также усиливает ГАМК-ергическое торможение, опосредованное ГАМК_А-рецепторами, проявляет антагонизм с каинатными и АМРА-рецепторами. Сочетание синергизма с ГАМК и антагонизма с глутаминовой кислотой определяет смешанный профиль психотропных эффектов топирамата - сочетание седативного и активирующего действия. Топирамат предотвращает генерализацию судорожной активности при локализации эпилептогенного очага в амигдале и гиппокампе, обладает нейропротективными свойствами.

Топирамат назначают взрослым и детям, страдающим различными формами парциальной и генерализованной эпилепсии, в том числе при резистентности к другим антиконвульсантам. В процессе лечения уменьшается как мания, так и депрессия, задерживается развитие мнестико-интеллектуального дефекта.

Фармакокинетика топирамата характеризуется хорошим всасыванием из кишечника, незначительной степенью связывания с белками плазмы (15-20%), выведением в неизмененном виде почками (только 5% дозы выводится в виде различных метаболитов - продуктов гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования). Период полуэлиминации составляет 19-23 ч. Между суточной дозой и концентрацией топирамата в плазме отмечается линейная зависимость, что освобождает от необходимости частого мониторинга концентрации.

Побочные эффекты топирамата возникают редко. На ранних этапах лечения могут появляться утомляемость, парестезия, головокружение, головная боль, атаксия, затруднение мышления и спутанность сознания. Эти нарушения у многих пациентов спонтанно проходят на фоне продолжающейся терапии. На отдаленных этапах, между 12-м и 18-м мес терапии, у 17% больных снижается масса тела, у 1-5% в мочевыводящей системе образуются конкременты вследствие ингибирования карбоангидразы проксимальных извитых канальцев почек и торможения экскреции лимонной кислоты со смещением рН мочи в щелочную сторону. С профилактической целью необходимы обильное питье (6-8 стаканов воды в сутки) и отказ от приема мочегонных средств группы ингибиторов карбоангидразы (ацетазоламида, дорзоламида).

Производное пирролидона, энантиомер этилового эфира пирацетама леветирацетамсвязывается с белком SV2A синаптических пузырьков, блокирует натриевые и кальциевые каналы нейронов эпилептогенного очага. Леветирацетам не влияет на нейроны с нормальной возбудимостью, изменяет метаболизм и кругооборот ГАМК благодаря постсинаптическому действию. Эффективен при парциальных припадках с вторичной генерализацией, первичных тонико-клонических припадках и миоклонус-эпилепсии.

Леветирацетам хорошо растворяется в воде, быстро всасывается при приеме внутрь, мало связывается с белками плазмы, выводится почками в неизмененном виде (65%) или в виде неактивных метаболитов. Период полуэлиминации леветирацетама составляет 6-8 ч.

Леветирацетам лишь изредка вызывает сонливость, астению, головокружение, инсомнию, тремор, тошноту, нарушает координацию движений, не рекомендован при склонности к психотическим реакциям.