Лекарственные средства, эффективные при парциальных и тонико-клонических припадках

Фенитоин- производное гидантоина, эффективен при парциальных (простых, сложных, психомоторных) и тонико-клонических припадках.

Фенитоин пролонгирует инактивированное состояние натриевых каналов нейронов, что снижает частоту генерации потенциалов действия. Не обладает седативными и снотворными свойствами. В дозах, в 510 раз больших, чем терапевтические, потенцирует ГАМК-ергическое торможение.

Фенитоин является слабой кислотой и плохо растворяется в воде. После приема внутрь всасывается медленно и не полностью, подвергается пресистемной элиминации (биодоступность - 20-50%). Пик концентрации достигается через 3-12 ч после приема, 90-95% дозы связано с альбуминами плазмы. Хорошо проникает в ЦНС. Преобразуется при участии изоферментов цитохрома Р-450 (преимущественно 2С9, 2С19, 3А4 и 3А5) печени в окисленные метаболиты (характеризуется нелинейной фармакокинетикой), 35-60% дозы выводится с мочой, 40-65% - с желчью. Период полуэлиминации при сывороточной концентрации фенитоина 10 мкг/мл составляет 6-24 ч, при увеличении концентрации - удлиняется.

Фенитоин обладает нейротоксичностью и гепатотоксичностью, вызывает гематологические нарушения. Он нарушает функции мозжечка и вестибулярной системы с развитием атаксии (неуверенной шаткой походки), головокружения, дизартрии, диплопии и нистагма. При длительном лечении фенитоином развивается атрофия мозжечка. Другие симптомы нежелательного воздействия фенитоина на ЦНС - расширение зрачков, паралич аккомодации, сонливость, депрессия, ухудшение памяти или, напротив, возбуждение, галлюцинации. У 30% больных, принимавших фенитоин, возникает периферическая нейропатия, повышается активность печеночных ферментов в крови, у 20% возникают гиперплазия десен и огрубение лица из-за нарушения метаболизма коллагена (необходима тщательная гигиена полости рта).

Фенитоин может вызывать диспепсические расстройства, угнетает продукцию инсулина и вазопрессина (при его гиперсекреции). Аллергические реакции на фенитоин проявляются кожной сыпью, эксфолиативным дерматитом, лейкопенией вплоть до агранулоцитоза, тромбоцитопенией, аплазией костного мозга, лимфаденопатией, синдромом системной красной волчанки.

Фенобарбитал- барбитурат с выраженным снотворным эффектом, усиливает ГАМК-ергическое торможение, воздействуя на барбитуратные рецепторы в макромолекулярном ГАМК_А-рецепторном комплексе. Уменьшает также выделение возбуждающих медиаторов, блокирует АМРА-рецепторы. Используется в субгипнотических дозах при тонико-клонических и парциальных припадках с вторичной генерализацией как препарат резерва в случаях неэффективности других противоэпилептических средств. К снотворному влиянию фенобарбитала развивается привыкание при сохранении противосудорожной активности. Фенобарбитал обеспечивает защиту ЦНС от гемодинамических и гипоксических нарушений: способствует перераспределению крови в зоны ишемии, снижает потребность головного мозга в кислороде и риск отека мозга, уменьшает внутричерепное давление, в нейронах подавляет перекисное окисление липидов, предупреждает повреждение мембран, инактивацию Na+, К+-зависимой АТФазы.

Фенобарбитал полностью, но медленно всасывается из кишечника. Создает максимальную концентрацию в крови через несколько часов после приема, 40-60% дозы связано с альбуминами плазмы. Элиминируется почками - 25% дозы в неизмененном виде, остальное количество в виде метаболитов, окисленных при участии изоферментов 1А2, 2В6, 2С19, 3А4 и 3А5 и конъюгированных с глюкуроновой кислотой.

Побочные эффекты фенобарбитала включают седативное, снотворное действие, нарушение когнитивных и вестибулярных функций, депрессию, аллергические реакции (кожную сыпь, эксфолиативный дерматит), психическую и физическую зависимость. У детей фенобарбитал может вызывать гиперактивность и агрессию.

Примидон- дезоксибарбитурат, превращается в фенобарбитал (25%) и фенилэтилмалонамид. Оба метаболита оказывают противосудорожное действие. При эпилепсии примидон в 3 раза менее активен, чем фенобарбитал. Обладает слабовыраженными снотворными свойствами.

Токсические эффекты примидона такие же, как у фенобарбитала: седативное действие, головокружение, атаксия, диплопия, нистагм, рвота, кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия. У больных парциальной эпилепсией примидон может вызывать острый психоз.

Фенитоин, фенобарбитал и примидон как индукторы изоферментов 2С и ЗА ускоряют метаболизм ксенобиотиков, а также витаминов D, K и фолиевой кислоты. При длительной терапии этими антиконвульсантами создается опасность рахитоподобной остеопатии, кровотечений, макроцитарной анемии. Кроме того, они ингибируют фермент кишечника фолатдеконъюгазу и нарушают всасывание фолиевой кислоты. Прием фенитоина, фенобарбитала и примидона во время беременности угрожает гипопротромбинемией с кровотечениями у новорожденных.

Бензоильное производное фенобарбитала бензобарбиталприменяют для лечения эпилепсии различного происхождения, включая случаи с парциальными припадками. Бензобарбитал не нарушает функцию системы бодрствования - ретикулярной формации среднего мозга - и не оказывает снотворного действия. Подавляет таламо-кортикальную синхронизирующую систему, что предотвращает гиперсинхронные разряды в корковых нейронах и развитие судорожных приступов. У больных эпилепсией бензобарбитал, помимо предупреждения припадков, уменьшает вязкость мышления, злобность, агрессию, улучшает настроение.

Карбамазепин- трициклическое производное иминостильбена, применяется для терапии простых, сложных и психомоторных парциальных припадков, а также с осторожностью при первично- и вторично-генерализованных тонико-клонических припадках (из-за опасности аггравации). Оценивается как лучшее средство при парциальной височной эпилепсии. Карбамазепин увеличивает продолжительность инактивированного состояния натриевых каналов в нейронах, блокирует потенциалозависимые кальциевые каналы, повышает калиевую проводимость, тормозит выделение глутаминовой кислоты. В больших концентрациях подавляет нейрональный захват норадреналина и усиливает ГАМК-ергическое торможение. Обладает свойствами трициклического антидепрессанта: уменьшает вязкость мышления, депрессию и агрессивность. Карбамазепин применяют при биполярно-аффективном расстройстве, других формах депрессии, посттравматическом стрессовом расстройстве. У больных хроническим алкоголизмом карбамазепин снижает влечение к этанолу.

Карбамазепин и другие противосудорожные средства (фенитоин, габапентин, прегабалин) назначают пациентам с хронической нейропатической болью. Нейропатической называют боль, возникающую при повреждении в периферической или центральной соматосенсорной системе - от периферического нерва до коры больших полушарий. Анальгетический эффект обусловлен блокадой натриевых каналов афферентных проводящих путей, ядер спинномозговых и черепно-мозговых нервов и таламуса, усилением ГАМК-ергического торможения в спинном мозге. Противосудорожные средства применяют при невралгии тройничного и языкоглоточного нервов, постинсультной, диабетической, токсической, инфекционно-аллергической нейропатии, корешковом поражении, патологии спинного мозга, фантомной боли, атипичной лицевой и постинсультной боли, рассеянном склерозе. Лечебный эффект достигается при назначении меньших доз, чем дозы, вызывающие противосудорожный эффект. Карбамазепин устраняет боль у 60-80% больных невралгией тройничного нерва в течение 3-4 ч.

Карбамазепин медленно и неравномерно всасывается из кишечника, создает пик концентрации в крови через 4-8 ч, после приема в большой дозе - спустя 24 ч. Для повышения биодоступности применяют карбамазепин в микронизированной форме. Около 75% дозы связывается с белками плазмы. Концентрация карбамазепина в спинномозговой жидкости такая же, как концентрация его свободной фракции в крови. Карбамазепин окисляется изоферментом 3А4 в токсичный метаболит 10,11-эпоксид, который нейтрализуется в реакции глюкуронирования. Глюкурониды карбамазепина и его метаболитов элиминируются почками. Период полуэлиминации карбамазепина - 10-20 ч, по мере развития индукции цитохрома Р-450 этот период укорачивается до 9-10 ч.

Побочные эффекты карбамазепина близки к побочному действию фенитоина: сонливость, головокружение, атаксия, диплопия, нарушение функций печени, диспепсия, умеренные лейкопения и тромбоцитопения, кожная сыпь. У пациентов, длительно принимавших карбамазепин, возможны брадикардия, аритмия, сердечная и печеночная недостаточность, панкреатит, гормоноподобное антидиуретическое действие с появлением отеков, апластическая анемия, агранулоцитоз, поликистоз яичников. Карбамазепин является индуктором изоферментов 3А и глюкуронилтрансферазы. В экспериментах на крысах установлено канцерогенное действие карбамазепина, но в клинической практике оно не зарегистрировано.

Карбамазепин может вызывать вторичную билатеральную синхронизацию потенциалов действия эпилептогенного очага с имитацией паттерна первично-генерализованной эпилепсии. Это сопровождается аггравацией генерализованных и парциальных припадков. Особенно высокий риск аггравации возникает при локализации очага эпилептической активности в лобной доле коры больших полушарий. Карбамазепин противопоказан при миоклонус-эпилепсии, абсансах, идиопатической детской эпилепсии с локализацией эпилептогенного очага в лобной доле.

Окскарбазепинпредставляет собой 10-оксопроизводное карбамазепина. Подобно карбамазепину, блокирует натриевые каналы нейронов, подавляет их высокочастотные серийные разряды, увеличивает калиевую проводимость нейрональных мембран, тормозит кальцийзависимое выделение глутаминовой кислоты. Ослабляет нейропатическую боль, уменьшает агрессивность, улучшает настроение. Окскарбазепин применяют при парциальных и вторично-генерализованных тонико-клонических припадках в случаях резистентности к карбамазепину или его плохой переносимости, в том числе при эпилепсии у детей. Замену карбамазепина на окскарбазепин можно провести в течение одного дня.

Окскарбазепин гидролизуется в R- и S-ликарбазепины, обладающие противоэпилептическим действием. Метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой и выводятся с мочой. В отличие от карбамазепина не превращается в токсичный эпоксид. Является индуктором изоферментов 3А4 и 3А5.

Окскарбазепин реже, чем карбамазепин, вызывает сонливость, головокружение, нарушение координации движений, диспепсические и аллергические реакции. У небольшого количества больных вызывает гипонатриемию.

Третий препарат группы карбамазепина - эсликарбазепина ацетатгидролизуется в S-ликарбазепин. Этот метаболит легче, чем R-ликарбазепин, проникает через ГЭБ и оказывает выраженное противоэпилептическое действие. Эсликарбазепина ацетат обладает свойствами антидепрессанта. Применяется при парциальной эпилепсии с вторичной генерализацией. Характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь, линейной дозозависимой фармакокинетикой. Связь с белками плазмы - 40%, период полуэлиминации - 10-20 ч. Отличается хорошей переносимостью, у 3-5% больных вызывает головную боль, головокружение, ринофарингит.