Лекция 21. ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противоэпилептические средства предупреждают и снижают по частоте и интенсивности судорожные припадки и их эквиваленты при эпилепсии. Они также оказывают терапевтическое действие при мании, нейропатической боли, мигрени, эссенциальном треморе, возбуждении и агрессии у больных деменцией.

Эпилепсия характеризуется не спровоцированными определенной причиной, повторяющимися (два и более) приступами судорог или прогрессирующими неврологическими нарушениями, которые коррелируют со стойкой фокальной или генерализованной эпилептической активностью на ЭЭГ.

Эпилепсия - не однородное заболевание, а множество патологических состояний, различающихся по этиологии, патогенезу, тяжести течения, ответу на противоэпилептическую терапию и прогнозу. Известны более 40 типов эпилептических припадков, которые подразделяют на парциальные (фокальные) и генерализованные (табл. 21-1). На долю парциальной эпилепсии приходится 80-85% случаев, генерализованная эпилепсия составляет 5-6% случаев.

Патогенез эпилепсии обусловлен функционированием в головном мозге эпилептогенного очага. Он состоит из 10³-10⁵ нейронов, мембрана которых в межприступном периоде находится в состоянии деполяризационного сдвига вследствие постоянной активации натриевых, кальциевых и калиевых каналов. Эти нейроны, спонтанно генерируя высокочастотные потенциалы действия, образуют гиперсинхронный разряд. В центре эпилептогенного очага находятся нейроны с постоянной эпилептической активностью, по периферии локализованы «дремлющие» нейроны. Их включение в импульсную активность повышает мощность гиперсинхронного разряда. Чаще всего эпилептогенный очаг формируется в структурах с низким порогом возбуждения - медиобазальных отделах коры больших полушарий, гиппокампе, амигдале, таламусе, ретикулярной формации среднего мозга.

Эпилептические парциальные припадки - результат патологической нейрональной активности отдельной зоны одного полушария головного мозга. Эпилептическая активность может распространяться на другие участки головного мозга (вторичная генерализация).

Первично-генерализованные припадки обусловлены патологической нейрональной активностью, исходящей одновременно из обоих полушарий. При прогрессирующем течении эпилепсии развивается тотальная эпилептизация нейронов («эпилептический мозг»).

Систему противоэпилептической защиты составляют структуры с хорошо функционирующей системой ГАМК-ергического торможения: фронтоорбитальная кора, стриатум, мозжечок, ретикулярная формация моста. Они генерируют медленные волны, подавляющие эпилептические разряды.

Таблица 21-1.Формы эпилепсии и средства для их терапии

* Противоэпилептические средства перечислены в порядке уменьшения эффективности.

Причинами высокой заболеваемости эпилепсией в детском возрасте являются морфологические и функциональные особенности головного мозга детей: значительная гидратация, неполная миелинизация, большая длительность потенциалов действия, медленная активация калиевых каналов во время реполяризации, преобладание возбуждающих глутаматергических синапсов, активирующий эффект ГАМК. Эпилептическая активность нарушает функционирование нервной системы и вызывает задержку психомоторного и психоречевого развития ребенка.

Парциальные эпилептические припадки возникают как следствие высокочастотных потенциалов действия, вызванных входящим током Na+. Во время потенциала покоя натриевые каналы закрыты (закрыты наружные активационные и внутриклеточные инактивационные ворота); при деполяризации каналы открываются (открыты оба типа ворот); в период реполяризации натриевые каналы находятся в инактивированном состоянии (активационные ворота открыты, инактивационные - закрыты).

Противоэпилептические средства, оказывающие лечебное действие при парциальных простых и сложных припадках (фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат, вальпроевая кислота, ламотриджин, топирамат, лакосамид, зонисамид) пролонгируют инактивированное состояние натриевых каналов и замедляют реполяризацию. Это отодвигает наступление следующего потенциала действия и приводит к более редкой генерации разрядов в нейронах.

При абсансах очаг судорожной активности локализован в таламусе. Нейроны таламуса генерируют потенциалы действия с частотой 3 Гц в результате входа Ca²+ через потенциалозависимые каналы Т-типа (от англ. transient - «преходящий, кратковременный»). Таламические импульсы активируют кору больших полушарий. Ионы кальция обладают нейротоксичностью, и увеличение их внутриклеточной концентрации создает опасность прогрессирующего нарушения психики.

Противоэпилептические средства, эффективные при абсансах (этосуксимид, вальпроевая кислота), блокируют Т-каналы, подавляют развитие потенциалов действия кальциевого типа в таламусе, устраняют их активирующее воздействие на кору, обладают нейропротективным влиянием.

При эпилепсии нарушается функция тормозящих ГАМК-ергических синапсов, преобладают эффекты возбуждающего медиатора - глутаминовой кислоты. Ослабление ГАМК-ергического торможения всего на 20% сопровождается развитием судорожных припадков.

Фенобарбитал, примидон, бензобарбитал, клоназепам и топирамат потенцируют ГАМК-ергическое торможение, вызываемое ГАМК_А-рецепторами. Эти рецепторы, открывая хлорные каналы нейронов, увеличивают входящий ток Cl^-, что сопровождается гиперполяризацией мембраны.

Вальпроевая кислота активирует фермент, катализирующий образование ГАМК из глутаминовой кислоты, - глутаматдекарбоксилазу, а также ингибирует ферменты инактивации ГАМК - ГАМК-амино-трансферазу и дегидрогеназу янтарного полуальдегида. В итоге вальпроевая кислота способствует значительному накоплению ГАМК в головном мозге.

Ламотриджин, габапентин и прегабалин уменьшают выделение глутаминовой кислоты. Топирамат является антагонистом возбуждающих каинатных и АМРА-рецепторов глутаминовой кислоты.

Противоэпилептические средства с преимущественным воздействием на ГАМК-ергическое торможение вызывают седативный эффект. Напротив, антагонисты глутаминовой кислоты характеризуются активирующим действием.

Леветирацетам связывается с белком SV2A синаптических пузырьков нейронов коры больших полушарий, гиппокампа, таламуса, мозжечка. Этот белок, взаимодействуя с белком пресинаптической мембраны аксонов синаптостигмином, регулирует выделение нейромедиаторов. Леветирацетам также блокирует рецепторы глутаминовой кислоты.

Противоэпилептические средства подавляют энергопродукцию в эпилептогенном очаге.

Таким образом, противоэпилептические средства предназначены для патогенетической терапии эпилепсии (табл. 21-2).

Наиболее тяжелую форму эпилепсии составляет эпилептический статус. Это однократный припадок продолжительностью 30 мин или повторяющиеся в течение 30 мин и более припадки, когда между приступами сохраняются неврологические нарушения. Заболеваемость эпилептическим статусом достигает 0,02%, он чаще встречается и более опасен у детей и пожилых людей. Эпилептический статус может протекать в форме тонико-клонических, миоклонических судорог, абсансов и парциальных припадков. При судорожных формах статус в 6-20% случаев заканчивается смертью от паралича дыхательного центра, отека легких, гипертермии, острой сердечной и почечной недостаточности, сосудистого коллапса, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Таблица 21-2.Механизмы действия противоэпилептических средств

Больных с эпилептическим статусом госпитализируют в нейрореанимационные отделения. Для купирования эпилептического статуса лекарственные средства вводят внутривенно. При статусе тонико-клонических и парциальных припадков используют в первую очередь фенитоин или фенобарбитал, альтернативой служат средства группы бензодиазепинов (диазепам, лоразепам, клоназепам) или вальпроевая кислота (депакин^♠). При продолжающемся эпилептическом статусе необходим неингаляционный наркоз с помощью гексобарбитала или натрия оксибутирата, в крайнем случае проводят ингаляционный наркоз на фоне миорелаксантов и ИВЛ. Эпилептический статус абсансов купируют инъекциями диазепама. При эпилептическом статусе миоклонических припадков применяют клоназепам и пирацетам в высокой дозе.

В классификации эпилепсии выделяют эпилептическую энцефалопатию. Она объединяет те формы эпилептических синдромов, при которых эпилептическая активность в межприступный период вызывает выраженную мозговую дисфункцию в виде прогрессирующей депрессии, повышенной тревожности, эмоциональной нестабильности, нарушений памяти и речи. Большое значение в формировании психических нарушений имеет дегенерация нейронов, несущих рецепторы возбуждающих нейромедиаторов. Многие противоэпилептические средства оказывают влияние на психику больных (табл. 21-3).

Таблица 21-3.Психотропное действие противоэпилептических средств

В XIX в. для лечения эпилепсии применяли бромиды в больших дозах. В 1912 г. для этой цели был предложен фенобарбитал. Его снотворное действие побуждало к поиску средства с селективным противосудорожным эффектом. Таким средством стал фенитоин. Его открыли Трейси Патнэм и H. Хьюстон Мерритт в 1938 г. в процессе скрининга многих соединений на модели тонико-клонического эпилептического припадка (максимальный электрошок). До 1965 г. в медицинскую практику вошли средства терапии абсансов триметадион и этосуксимид, после 1965 г. были созданы карбамазепин, вальпроевая кислота, ламотриджин, габапентин. Новые противоэпилептические средства обладают несколькими механизмами действия, между которыми возникает синергизм. Это увеличивает лечебный эффект при резистентных к фармакотерапии формах эпилепсии и снижает риск аггравации припадков. Новые антиконвульсанты оказывают также благоприятное влияние на психику больных эпилепсией. Леветирацетам применяют с 2000 г., прегабалин как противоэпилептическое средство зарегистрирован в 2005 г.