Взаимопревращение функциональных групп как стратегический метод в полном синтезе.

В начальный период развития органического синтеза было естественно вы­страивать синтетическую цепочку, используя в качестве исходного соедине­ния то или иное вещество, выделяемое из природных источников. Именно на этой основе в 1911 г. Вильштеттером [21а] был осуществлен синтез цикло-октатетраена (137). Исходным соединением для этого синтеза послужил ал­калоид псевдопельтьерин (138), выделенный из корней гранатового дерева. Это соединение уже содержало 8-членный цикл, и поэтому представлялось наиболее естественным предшественником для получения 137. Задача Виль-цггеттера состояла в преобразование функциональности, имеющейся в алка­лоиде 138, в систему четырех двойных связей целевого продукта 137. Первая двойная связь была создана в результате восстановления кетогруппы с по­следующей дегидратацией, а построение остальных двойных связей было осуществлено с помощью последовательности таких простых реакций, как исчерпывающее метилирование, элиминирование по Гофману, бромирова-ние и т. д., как это показано на схеме 2.65. Все стадии этого 10-стадийного синтеза суть трансформации функциональных групп, две из которых неизо-гипсические (восстановление карбонила и присоединение брома), а осталь­ные — изогипсические.

Но надо сказать, что подобного рода частичные синтезы, основанные на преобразовании уже почти готовой заготовки в целевое соединение путем пере-функционализации, — большая редкость в истории органического синтеза, по крайней мере, применительно к карбоциклическим системам, поскольку лишь в очень редких случаях удавалось найти столь прямолинейное соответствие между структурами целевой молекулы и доступного природного соединения.

Схема 2.65

Схема 2.66

Примером большей области, почти целиком построеной на частичных синтезах, может служить синтетическая химия углеводов. В этих исследовани­ях приходится решать задачи двух типов, а именно: синтез природных моносахарвдов и их аналогов и сборку олигомерных (олигосахариды) и полимерных (полисахариды) систем из моносахаридных мономеров. Природные моноса­хариды весьма разнообразны по структуре, но различия между ними сводятся почти исключительно к различиям в природе и расположении функциональ­ных групп, а также различиям в конфигурации асимметрических центров. В то же время большинство этих моносахаридов имеет одинаковый или очень сход­ный углеродный скелет — цепь из пяти или шести углеродных атомов. Многие природные моносахариды легкодоступны (как, например, D-глюкоза, L-apaбиноза и ряд других). Для их превращения во множество других моносахари­дов обычно достаточно изменить характер нескольких функциональных групп (скажем, заменить спиртовую группу на аминогруппу или окислить первич­ную спиртовую группу до карбоксильной) и изменить конфигурацию одного или нескольких асимметрических центров. Поэтому нет никакого резона заново создавать углеродный скелет, размещать на нем многочисленные фун­кциональные группы и обеспечивать необходимые конфигурации асимметри­ческих центров, если большинство из этих задач уже решены Природой при биосинтезе, скажем, D-глюкозы. Поэтому генеральный путь синтеза моносаха­ридов обычно предполагает серию последовательных превращений, направлен­ных на трансформацию функциональных групп и изменение конфигурации асимметрических центров в молекулах исходных природных моносахаридов.

Рассмотрим для иллюстрации промышленный синтез аскорбиновой кис­лоты (139) из D-глюкозы (140) (схема 2.66). Каталитическое гидрирование 140 приводит к шестиатомному спирту — D-сорбиту (141). Сорбит подвергают да­лее микробиологическому окислению, в результате которого селективно вводится кетогруппа в положение 2. Образовавшийся изомер глюкозы, L-сорбозу (142), превращают в днизопролилиденовос производное 143, защищая тем самым все функциональные группы, кроме одной, первичной спиртовой при С-1 (бывшего С-6 исходной глюкозы). Эту группу далее окисляют до карбок­сильной, что дает защищенное производное 144. Удаление защитных групп кислотным гидролизом приводит к аскорбиновой кислоте (139а), которая са­мопроизвольно превращается в енольную форму лактона 139.

Как видно, в этом синтезе основные стадии представляют собой неизо-гнпсические трансформации функциональных групп — это одна реакция восстановления (получение 141) и две реакции окисления (получение 142 и 144). Изогипсические реакции постановки и снятия изопропилиденовой за­щиты, а также выбор столь необычного окисляющего агента, как Acetobacter suboxidans, предназначены для обеспечения селективности указанных транс­формирующих реакций полифункционального субстрата.

Олиго- и полихариды построены из остатков моносахаридов, соединен­ных через атом кислорода гликозидной связью. Поэтому ключевым момен­том синтеза таких систем является создание гликозидной связи между моносахаридными звеньями. Формальная схема сборки такой связи может быть проиллюстрирована образованием молекулы дисахарида лактозы (145,мо­лочный сахар) из моносахаридных предшественников — D-галактозы (146)и D-глюкозы (140)(схема 2.67).

Схема 2.67

Как видим, здесь также не требуется создания новой связи С-С, и задача состоит в трансформации функциональных групп: превращении голуаце-тального гидроксила галактозы в гликозид и спиртового гидроксила при С-4 в производное с галактозильным остовом. В общей органической химии это самые тривиальные превращения. Но это далеко не тривиальная задача, ког­да речь идет о гликозидной связи. Сгереоселективное образование такой связи представляет собой одну из центральных проблем химии углеводов, и многие сотни работ посвящены разработке методов эффективного решения этой проблемы (см., например, обсуждение в монографиях [21Ь]).

Аналогична ситуация в химии пептидов и белков: здесь также синтез стро­ится на сборке межмономерной (пептидной) связи между аминокислотами, используемыми в качестве доступных строительных блоков. Точно также и в химии третьего важнейшего класса биополимеров — нуклеиновых кислот — центральным вопросом синтеза является построение межмономерной фос-фодиэфирной связи, т. е. в чисто органохимических терминах «всего-навсе­го» трансформация спиртовых гидроксилов в эфиры фосфорной кислоты.

Из всего сказанного должно быть ясно, что трансформация функциональ­ных групп может играть решающую, а отнюдь не подсобную роль во многих синтезах. В определенных (и весьма немаловажных!) областях химии природ­ных соединений подобного рода превращение может представлять собой само­стоятельную проблему принципиального значения, решение которой требует наличия разнообразных и подчас очень изощренных методических разработок.