Бадмаев Б.Ц. 7 страница

• типичный, положительно реагирующий на специфическую антисы­воротку к острому лимфобластному лейкозу (ОЛЛ). Составляет 75 % ОЛЛ;

• Т-клеточный. Даетрозеткообразование. Встречается в 10 % случаев;

• В-клеточный. Имеет иммуноглобулины G на поверхности. Встреча­ется менее чем в 5 % случаев;

• нуль-клеточный. Содержит терминальную нуклеотид-трансферазу. Встречается в 10 % случаев.

Некоторые из лимфобластных лейкозов имеют определенные хро­мосомные маркеры:

• ОЛЛ-Ь2 имеет уникальный хромосомный дефект t(4; 11) (q21 ;q23);

• ОЛЛ-ЬЗ имеет дефект хромосом — t(8,14)(q24.1 ;q32.3);

• ОЛЛ-U — имеет дефект хромосом — t(9,22)(q34.1 ;q11.2). Нелимфобластные (миелогенные) лейкозы подразделяются

морфологически на 6 подгрупп:

• М1 — незрелые миелобласты; до 3 % пероксидазо-положительные, могут иметь азурофильные гранулы и тельца Ауэра;

• М2 — зрелые миелобласты, более 50 % составляют промиелоциты. Встречаются тела Ауэра. Первые два типа составляют более 60 % этого вида лейкозов;

• МЗ — промиелоцитарный лейкоз. Характеризуется гипергрануляци­ей цитоплазмы с большими гранулами и множеством телец Ауэра. Ядро может быть многодольчатым. Составляет около 5 % данного типа лейкемий;

• М4 — миеломонобластный. Моноциты и промоноциты составляют до 20 %. Частота данного типа также в пределах 20 %;

• М5 — монобластный. Составляет менее 5 % случаев. Эти два типа (М4, М5) характеризуются повышенным содержанием лизоцима в сыворотке;

• Мб — эритролейкоз. Более 50 % клеток состоит из причудливых по форме предшественников эритроидного ряда. Составляет менее 5 % случаев.

Среди нелимфобластных миелогенных лейкозов также отмечаются хромосомные нарушения:

• ОМЛ-М2 имеет уникальные хромосомные отклонения — t(8;21) (q22.1;q22.3);

• ОМЛ-МЗ имеет уникальные нарушения хромосомных структур t(15;17)(q22;q11.2);

• ОМЛ-М4 имеет уникальное нарушение хромосом inv(16)(p13.2;q22). Кроме этого, описаны иные хромосомные нарушения, типичные для

нескольких типов ОМЛ одновременно. Так, отклонение типа +8 отмеча­ется при ОМЛ М1, М2, М4, М5, Мб.

По качеству клеток в периферической крови в момент диагностики выделяются следующие типы:

• лейкемический,

• сублейкемический,

• алейкемический.

По характеру клинических проявлений лейкозы можно подразделять в зависимости от преобладающего клинического синдрома:

— интоксикационного,

— геморрагического,

— гиперпластического (лимфаденопатия, гепато- и спленомега- лия, экстранодулярный опухолевый рост),

— анемического,

— синдрома некротических изменений слизистых оболочек,

— синдрома нейролейкемии,

— желтушного синдрома,

— синдрома мочекислого диатеза.

Хронические миелопролиферативные лейкозы. Они характери­зуются пролиферацией зрелых или способных к дозреванию клеток крови.

Пролиферация миелоидного ростка подразделяется следующим образом:

• Bcr-abi-позитивные лейкозы (имеющие филадельфийскую хромо­сому), — истинный хронический миелолейкоз;

• Bcr-аЫ-негативные лейкозы (не имеющие филадельфийской хромо­сомы).

Хронические лейкозы подразделяются на типичные и нетипичные. К типичным относятся:

• истинная полицитемия;

• эссенциальная тромбоцитопения;

• агиогенная миелоидная дисплазия — остеомиелофиброз.

К нетипичным:

• атипичный хронический миелолейкоз;

• хроническая нейтрофильный лейкоз;

• хронический базс?фильный — тучноклеточный лейкоз;

• хронический эозинофильный лейкоз.

По количеству клеток в периферической крови в момент диагности­ки лейкозы можно подразделять на следующие типичные варианты: лей- кемический, сублейкемический, вариант бластного криза с указанием цитоморфологической особенности бластов.

По стадиям развития лейкоза выделяются следующие:

• начальная, стадия развернутых клинико-гематологических прояв­лений,

• стадия клинико-гематологической компенсации,

• стадия трансформации в острый лейкоз.

По гематологической формуле различают типичный вариант (в лей- кограмме преобладают гранулоциты различной степени зрелости), ба- зофильный, эозинофильный.

Эритремия (полицитемия, болезнь Вакеза) имеет различные особенности. По стадиям различают:

• развернутая (эритремическая) без миелоидной метаплазии селе­зенки;

• развернутая (эритремическая) с миелоиднрй метаплазией селе­зенки,

• стадия исходов в острый лейкоз, хронический миелолейкоз, остео- миелофиброз, гипопластическое состояние кроветворения.

По клиническим проявлениям:

• плеторический,

• гепатоспленомегалический,

• гипертонический,

• тромботический,

• геморрагический,

• тромбогеморрагические варианты.

Для всех лейкозов характерны осложнения: мочекислый диатез (по­дагра, развивается вследствие разрушения клеток и выхода их содержи­мого в кровь), а также поражения внутренних органов.

Идиопатический остеомиелофиброз (остеомиелосклероз) с миело­идной метаплазией.

Различают следующие морфологические стадии:

• неравномерная пролиферация клеток трех ростков, особенно ме- гакариоцитов (I стадия);

• постепенное присоединение миелофиброза (II стадия);

• развитие остеомиелосклероэа (III и IV стадии).

Хронический моноцитарный лейкоз характеризуется разрастанием пула моноцитарных клеток в крови и тканях.

По клиническим проявлениям различают следующие варианты: ане­мический, гиперпластический (с увеличением селезенки и/или печени).

По количеству клеток в периферической крови определяют: сублей­кемический и лейкемический варианты.

Хронические лимфопролиферативные заболевания характери­зуются разрастанием клеток, внешне неотличимых от лимфоцитов здо­рового организма. Их подразделяют на лейкозы и лимфомы в зависимо­сти от их распространенности. В тех случаях, когда они находятся в крови и костном мозге, ставится диагноз лейкоза. В тех случаях, когда в крови этих клеток немного и их образования представлены в виде узлов, ста­вится диагноз лимфомы. Эти подразделения довольно условны, т.к. об­наружить увеличение лимфоидной массы в лимфатических узлах или тка­нях можно при любом лимфолейкозе. Точно так же и при опухолевых лимфомах поражение костного мозга, а вместе с ним и крови встречает­ся очень часто. Все различия определяются лишь выраженностью этого феномена. Предполагается наличие бесчисленного множества лимфом, определяемого тем лимфоцитарным клоном, который пролиферирует. Тем не менее, традиционный консерватизм в подразделении опухолей лимфоидной ткани до сих пор присутствует.

Хронические лимфолейкозы характеризуются пролиферацией неопластических лимфоидных клеток, которые чаще всего представлены В-клетками, неспособными к дальнейшей дифференциации в продуци­рующие иммуноглобулины плазматические клетки, а также опухолевым разрастанием иных клеток лимфоидного ряда (Т-лимфоциты различных классов — Т4+, Т8+, лимфоциты — естественные киллеры и пр.) клетки распространяются по костному мозгу, лимфатическим узлам, селезенке, печени, выходят в кровь, могут образовывать скопления в других орга­нах. Количество лейкоцитов в периферической крови может достигать очень больших цифр —более 500—600x10⁹/л. Пролиферирующие лим­фоциты внешне неотличимы от нормальных, но обладают повышенной способностью к разрушениям от механического воздействия. В связи с этим в мазках крови при микроскопии часто обнаруживают специфичес­кие пятна — тени Боткина—Гумпрехта.

Пролиферация лимфоидных клеток, способных продуцировать М-иммуноглобулины, определяет развитие заболевания, получившего на­звание по имени описавшего ее автора, макроглобулинемии Вальденшт- рема. Этот вариант лимфолейкоза, при котором имеет место инфильт­рация пролиферирующими лимфоцитами костного мозга, лимфоузлов и селезенки, так же как и крови имеет свои особенности в виде гипервис­козного синдрома и повышенной кровоточивости. Последнее определя­ется дефектом тромбоцитов, ингибируемых вырабатываемым лимфоци­тами белком — макроглобулином. Описаны заболевания, когда пролиферирующие неопластические лимфоидные клетки способны вы­рабатывать отдельные части молекулы иммуноглобулинов — различные

виды легких (каппа или лямбда) и тяжелых цепей. Эти заболевания полу­чили названия болезни легких цепей, болезни тяжелых цепей.

Лимфопролиферативные заболевания, протекающие без выхода лимфоцитов в периферическую кровь, получили название неходжкинс- кихлимфом в отличие от болезни Ходжкина — лимфогранулематоза. Для заболеваний характерны распространенность патологического процес­са, а также существование различий в лимфоидных клетках, составляю­щих опухолевую массу. Приводим наиболее распространенную класси­фикацию неходжкинских лимфом.

Низкодифференцированные лимфомы:

• мелколимфоцитарная лимфома,

• мелколимфоцитарная плазмоцитоидная лимфома,

• фолликулярная мелкоклеточная лимфома с расщепленным ядром. Лимфомы промежуточной дифференциации: диффузная круп­ноклеточная лимфома с расщепленным или нерасщепленным ядром.

Лимфомы высокой дифференциации:

• лимфобластная лимфома,

• диффузная мелкоклеточная недифференцированная лимфома Бер­китта.

Лимфопролиферативные заболевания, протекающие с лейке- мизацией: в зависимости от распространенности процесса они подраз­деляются на следующие стадии:

стадия 0 — абсолютный лимфоцитоз без видимого увеличения лимфа­тических узлов;

стадия 1 — абсолютный лимфоцитоз и увеличение лимфатических узлов; стадия 2 — абсолютный лимфоцитоз и увеличение печени и (или) селе­зенки (с наличием лимфаденопатми или без нее); стадия 3 — абсолютный лимфоцитоз и анемия (НЬ меньше 110 г/л) с на­личием или без увеличения лимфатических узлов, печени и (или)селезенки;

стадия 4 — абсолютный лимфоцитоз и тромбоцитопения с увеличени­ем или без увеличения лимфатических узлов, печени и (или) селезенки.

По составу периферической крови различают:

— лейкемическийтип (количество лейкоцитов в периферической крови более 30x10⁹/л),

— сублейкемический (количество лейкоцитов более 10х10⁹/л) или,

— алейкемический тип (количество лейкоцитов в периферичес­кой крови менее 10х10⁹/л).

По клинико-морфологическим формам выделяют:

• типичную медленно прогрессирующую форму (В-фенотип);

• опухолевую форму (В-фенотип);

• морфологическую атипичную (пролимфоцитарную, В-фенотип);

• волосатоклеточную, или ворсистоклеточную (В-фенотип);

• Т-клеточные лимфомы:

— синдром Сезари,

— грибовидный микоз.

Генерализованные плазмоцитомы (миеломная болезнь, мно­жественная миелома) характеризуются пролифрацией В-лимфоцитов, дозревающих до плазматических клеток. Они могут быть различными по локализации:

— множественно-очаговая,

— диффузная,

— диффузно-очаговая.

По иммуннохимическим типам:

— G-миелома,

— А-миелома,

— D-миелома,

— Е-миелома,

— М-миелома,

— болезнь легких цепей (миелома Бенс-Джонса),

— несекретирующая миелома,

— диклоновая миелома.

V I

По течению:

— быстро прогрессирующая,

— медленно прогрессирующая.

По клиническим проявлениям различают варианты:

• с преобладанием костной патологии;

• с поражением внутренних органов;

• с миеломной нефропатией;

• с параамилоидозом;

• с синдромом недостаточности антител;

• с геморрагическим синдромом;

• с сенсорной периферической нефропатией;

• с синдромом повышенной вязкости, с гиперкальциемией. Макроглобулинемия Вальденстрема. Выделяются следующие

формы.

По стадиям:

— начальная,

— развернутая,

— кахектическая. По течению:

— медленно прогрессирующая,

— быстро прогрессирующая. По картине периферической крови:

— алейкемическая,

— сублейкемическая.

По клиническим проявлениям: малосимптомная;

гиперпластическая (с гепато- и/или спленомегалией, увеличением лимфатических узлов);

с гипервискозным синдромом (церебропатией, ретинопатией и кро­воточивостью);

с геморрагическим синдромом; с анемическим синдромом; с периферической нейропатией.

Болезнь тяжелых цепей. По иммунохимическим типам: гамма-тип, дельта-тип, мю-тип, сигма-тип.

По клиническим проявлениям:

с увеличением периферических лимфатических узлов; с гепато- и спленомегалией;

абдоминальная форма (с инфильтрацией тонкой кишки и синдро­мом нарушенного всасывания);

легочная форма (с бронхопульмональными поражениями и медиас- тинальной лимфаденопатией); с остеолитическими поражениями. Злокачественные лимфомы. Лимфогранулематоз (болезнь Ходж- кина) разделяют на следующие виды. По гистологическим типам:

• лимфоидное преобладание,

• нодулярный склероз,

• смешанно-клеточный,

• лимфоидное истощение.

По распространенности процесса:

I стадия — поражение одной или двух смежных групп лимфатических уз­

лов, расположенных по одну сторону диафрагмы, или нали­чие одного экстранодального инфильтрата (Е);

II стадия — поражение двух или более лимфатических узлов несмежных

групп, расположенных по одну сторону диафрагмы, или то же в сочетании с экстранодальным инфильтратом;

III стадия — поражение двух или более групп лимфатических узлов, рас­

положенных по обе стороны диафрагмы, возможно наличие экстранодальных инфильтратов (IIIE) и поражение селезен­ки (NIC) или наличие и того, и другого (IIIEC);

IV стадия — поражение нелимфатических органов (костного мозга, легоч­

ной паренхимы, плевры, печени, почек, пищеварительного тракта и т.д.).

Неходжкинские лимфомы подразделяют по гистологическому типу:

• нодулярные,

• диффузные.

По цитоморфологическим особенностям (Кильская классификация, К. Леннерт, 1988):

• лимфоцитарная (включая хронический лимфолейкоз) Т- и В-типа;

• лимфоплазмоцитарная (В-типа);

• лимфома Леннерта (Т-типа);

• плазмоцитарная (В-типа);

• центробластно-центроцитарная (В-типа);

• центроцитарная (В-типа);

• ангиоиммунобластная (Т-типа);

• лимфома Т-зоны;

• центробластная (В-типа):

• иммунобластная (В- иТ-типа);

• лимфома Беркитта (В-типа);

• лимфобластная (В- и Т-типа);

• плеоморфная (Т-типа),

• малт-лимфома.

Неклассифицируемые злокачественные лимфомы подразделяют по гистологии и распространенности процесса: нодулярный склероз с до­бавлением стадии V — лейкемизации или трансформации в лимфосар- комоклеточный или ретикулосаркомоклеточный лейкоз. По активности процесса: смешанно-клеточный. Фазы заболевания:

— активное течение,

— ремиссия.

Глава 20. Патология свертывания крови

Для понимания механизмов, способствующих нарушению системы свертывания крови, необходимо представить основные сведения о факто­рах, поддерживающих кровь в жидком состоянии у здорового человека, а также о механизмах, обеспечивающих целость сосудистой стенки и сохра­нение крови в сосудистом русле в случаях повреждения его структур.

20.1. Факторы, свертывающие кровь

и поддерживающие кровь в жидком состоянии

Нормальное формирование внутри сосудистого русла оптимально­го количества кровяных сгустков, обеспечивающих целость сосудов, а также растворение их избыточного образования осуществляют следую­щие компоненты крови и сосудистой стенки:

• прокоагулянты — белки крови, обеспечивающие ее свертывание, т.е. превращение из золя в гель;

• антикоагулянты — белки крови, ограничивающие процесс сверты­вания крови;

• тромбоциты — форменные элементы крови;

• фибринолитическая система крови, обеспечивающая растворение уже сформировавшегося фибрина;

• эндотелий сосудов.

Прокоагулянты. Известны компоненты крови, взаимодействие ко­торых приводит к превращению жидкой крови в кровяной сгусток. Они пронумерованы Международным комитетом гемостаза и тромбоза и в большинстве своем обозначаются римскими цифрами, хотя сохраняют за собой и те названия, которые они получили от исследователей, их об­наруживших. К ним относятся следующие факторы:

I. Фибриноген

II. Протромбин

III. Тромбопластин

IV. Кальций

V. Проакцелерин

VI. Акцелерин

VII. Проконвертин

VIII. Антигемофилический глобулин А.

IX. Антигемофилический глобулин В.

X. Фактор Стюарт-Прауэр.

XI. Антигемофилический глобулин С. Предшественник тромбопласти- на плазмы.

XII. Фактор Хагемана.

XIII. Фибринстабилизирующий фактор.

• КВМВ. Кининоген высокой молекулярной массы. Кофактор контакт­ной активации.

• ПК. Прекалликреин. Фактор Флетчера.

Из перечисленных факторов в крови определяются лишь 12 белков и кальций. До сих пор не удалось идентифицировать тромбопластин в свободном состоянии. Известно, что он располагается внутри многих клеток, выходя на поверхность лишь некоторой своей частью, обеспе­чивающей активацию процесса свертывания крови. Не удается также оп­ределить и акцелерин, который является активированной формой про- акцелерина и осуществляет свое действие лишь при соединении с фосфолипидной поверхностью. Физико-химические свойства прокоагу- лянтов представлены в таблице 20.1.

Таблица 20.1

Антикоагулянты. К настоящему времени известны следующие фак­торы, регулирующие степень формирования фибрина: антитромбин III, или антитромбин, протеин С, протеин S и ингибитор пути тканевого фак­тора. Кроме них, имеются доказательства того, что процесс внутрисосу- дистого фибринообразования может сдерживаться также с помощью ко­фактора гепарина, называемого еще гепарин-кофактор II. Однако полагают, что он способен осуществлять определенное противотром- ботическое действие, контролируя избыток образования фибрина на поверхности эндотелия при взаимодействии с сульфированными муко- полисахаридами. Этот эффект рассматривается в качестве «противотром- ботического действия второго эшелона» (табл. 20.2).

Фибринолитическая система. В крови имеется определенная группа факторов, регулирующих интенсивность внутрисосудистого обра­зования фибрина путем его растворения. Это происходит за счет действия протеолитического фермента плазмина (фибринолизина).

Плазмин образуется из постоянно присутствующего в плазме белка плазминогена (профибринолизина) под действием активаторов плазми- ногена — тканевого и мочевого. Последний получил свое название толь­ко потому, что впервые был обнаружен в моче, хотя этот фактор постоян­но присутствует в плазме. Кроме описанных белков, в крови имеются компоненты, ограничивающие действие активного плазмина. К ним от­носятся антиплазмин и а₂-макроглобулин, причем основная роль в инги- биции плазмина принадлежит антиплазмину, нейтрализующему до 80 % активного плазмина.

В крови имеются также субстанции, ограничивающие действие ак­тиваторов плазминогена. Они получили название ингибиторов активато­ров плазминогена — ИАП-1 и ИАП-2, физиологическая функция последне­го из них до сих пор точно не определена (табл. 20.3).

Таблица 20.3

Тромбоциты. Наименьшие безъядерные клеточные формирова­ния крови размером от 3 до 5 мкм, содержатся в количестве 20x10¹²— 40х10¹²/л.

Тромбоциты способны видоизменяться, активироваться и подвер­гаться своеобразным превращениям. Изменяя структуру своей оболочки и активируя те или иные рецепторы, тромбоциты способны прилипать к дезэндотелизированной поверхности сосудистой стенки — к коллагену, микрофибриллам, а также к чужеродной поверхности, например к стек­лу. Это явление получило название адгезии.

Адгезия к сосудистой поверхности осуществляется с помощью гли- копротеида тромбоцитарной оболочки GL-1b и фактора Виллебранда, белка плазмы крови, который является носителем прокоагулянта-факто- ра VIII.

Тромбоциты способны также объединяться друг с другом, что полу­чило название реакции агрегации. Агрегация осуществляется с помощью других гликопротеидов тромбоцитарной оболочки — GL-II b и III а. В про­цессе активации тромбоцитов осуществляется выход из них в окружаю­щую среду некоторых медиаторов, влияющих на механизмы гемокоагу- ляции. Этот феномен получил название реакции высвобождения.

Объединение тромбоцитов в единый конгломерат сопровождается также объединением сократительных актомиозиноподобных белков этих клеток, получивших название ретрактозимов. Они способствуют дальней­шей консолидации сгустка — его ретракции. Нарушение каждого из этих свойств тромбоцитов может приводить ктому или иному виду патологии — повышенной кровоточивости или повышенному тромбобразованию.

Эндотелий сосудов. Выяснено, что эндотелиальные клетки сосу­дов способны активно участвовать в процессе формирования внутрисо- судистого фибриново-тромбоцитарного сгустка и его растворения. Это осуществляется за счет выработки эндотелием таких простагландинов, как тромбоксан Тх-А2 и простациклин Pg-I2, регулирующихтромбоцитар- ные процессы адгезии и агрегации, а также тканевого активатора плаз- миногена, мочевого активатора плазминогена, фактора Виллебранда, тромбомодулина и некоторых других субстанций, участвующих в процес­сах гемокоагуляции. Представленные данные не могут быть игнорируе­мы при оценке причин нарушений гемокоагуляции как при формирова­нии тромбозов, так и при повышении кровоточивости.

Современные представления о физиологической гемокоагуля­ции. Обнаружение в крови каждого человека таких маркеров фибрино- образования, как Д-димер, растворимые комплексы фибрин-мономера, фибринопептид-А, (3-тромбоглобулин, 4-й фактор тромбоцитов и неко­торые другие, заставляет сделать вывод о том, что процесс гемокоа­гуляции происходит перманентно. Каков физиологический смысл этого явления? Существует предположение о том, что непрерывное функцио­нирование гемокоагуляции необходимо для репарации постоянно возни­кающих дефектов эндотелия. Есть и другое мнение: непрерывное фиб- ринообразование необходимо для того, чтобы обеспечивать клетки важным для их существования «пластическим белком». Так или иначе, об­разование фибрина и тромбоцитарно-фибринового сгустка постоянно имеет место, и осуществляется это следующим образом.

После нарушения целости эндотелиальной поверхности обнажив­шиеся микрофибриллы или коллаген осуществляют взаимодействие с фактором Виллебранда. Последний контактируете рецептором тромбо­цитов lb и обеспечивает адгезию тромбоцитов в этом месте. В процессе адгезии тромбоцитов происходит активация иных рецепторов на их по­верхности. Активированные гликопротеиды lib—Ша обеспечивают объе­динение тромбоцитов друг с другом. В этом им способствуют молекулы фибриногена. Одновременно происходит высвобождение из тромбоци- тарных гранул таких биологически активных субстанций, как АДФ, серо- тонин, создается возможность для экспозиции фосфолипидных участков, обеспечивающих взаимодействие на них факторов гемокоагуляции и формирование тромбина, а за ним и фибрина. Механизм формирования фибриновой сети хорошо известен.

1. Фактор VII контактирует с тканевым фактором и образует с ним ком­плекс, в котором фактор VII уже становится активным.

2. Комплекс обеспечивает активацию факторов IX и X.

3. Фактор Ха, взаимодействуя с фактором Va и протромбином на фос- фолипидной поверхности, приводит к образованию тромбина.

4. Тромбин в небольших количествах способствует активации факто­ров VIII, V, XI, превращая их в Villa, Va, Xla.

5. Происходит также интенсивная активация тромбоцитов, на поверх­ности которых осуществляется взаимодействие активного фактора IXa с активными факторами Villa и Va; это приводит к образованию больших количеств тромбина, способного образовывать фибрин из фибриногена путем отщепления фибринопептидов А и В через фиб­рин-мономеры, объединяющиеся затем в полимеры фибрина и ук­репляющиеся фибринстабилизирующим фактором, также активи­руемым тромбином.