Сахарный диабет 2 типа. Сахарный диабет 2 типа ранее называли ИНСД или диабетом взрослых; на него приходится до 90% случаев у людей (Американская диабетическая ассоциация

Сахарный диабет 2 типа ранее называли ИНСД или диабетом взрослых; на него приходится до 90% случаев у людей (Американская диабетическая ассоциация, 2013). Диабет 2 типа – сложное и неоднородное заболевание, причиной которого могут стать самые разнообразные генетические факторы и повреждения, вызванные внешними воздействиями. Генетическая связь сильнее, чем при диабете 1 типа, и степень совпадения у гомозиготных близнецов гораздо выше. В зависимости от изучаемой популяции последняя может достигать 90%; однако полагают, что такая высокая частота частично обусловлена сходными факторами окружающей среды (Bilous and Donnelly, 2010; Masharani and German, 2011).

Диабет 2 типа характеризуется двумя дефектами, а именно, резистентностью к инсулину и относительной недостаточностью инсулина из-за дисфункции β-клеток (в противоположность абсолютной недостаточности при диабете 1 типа) (Американская диабетическая ассоциация, 2013) (рис. 7-2). Длительное время полагали, что резистентность к инсулину – основной и наиболее важный дефект. Однако у большинства людей с резистентностью к инсулину не развивается диабет, поскольку β-клетки способны компенсировать это за счет усиления выработки и секреции инсулина (Robertson, 2009; Masharani and German, 2011). Термин «резистентность к инсулину» описывает неспособность инсулина оказывать свое нормальное биологическое действие в концентрациях, эффективных у здоровых индивидов. Основные участки резистентности к инсулину – печень, мышцы и жировая ткань. Связывание с рецептором инсулина, по-видимому, затрагивается в минимальной степени; большинство нарушений происходит на пострецепторном уровне сигнального каскада инсулина. Резистентность к инсулину ведет к нарушению подавления глюконеогенеза в печени (как в целом, так и после еды) и поступления глюкозы в периферические ткани (Yki-Jarvinen, 2010). Найдено большое количество генов, связанных с заболеванием, большинство из которых обусловливает снижение функции β-клеток; лишь немногие связаны с чувствительностью к инсулину (De Silva and Frayling, 2010; Schafer et al, 2011; Kahn et al, 2012). Кроме генетики, разные факторы отрицательно влияют на чувствительность к инсулину, в том числе ожирение, недостаток физической активности, некоторые лекарства и высокая концентрация глюкозы. Ожирение – признанный основной критический фактор во всем мире. Частота сахарного диабета 2 типа повышается параллельно с повышением частоты ожирения во всем мире. Приблизительно 80% людей-диабетиков страдает от ожирения, и риск диабета возрастает с ростом жировой массы тела. Характер ожирения также важен, так как центральный (внутрибрюшной) жир несет гораздо больший риск, чем отложения жира в других местах. У больных диабетом 2 типа, индекс массы тела которых не соответствует определению ожирения, остается возможность чрезмерного скопления жира в брюшной полости (Bilous and Donnelly, 2010). Открытие, что жировая ткань (в особенности, центральные внутренние запасы) является активным эндокринным органом и частью врожденной иммунной системы, подстегнуло интенсивные исследования ожирения. Факторы, секретируемые жировой тканью, играют значительную роль в регуляции метаболизма. К этим факторам относятся неэтерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) и белки, так называемые адипоцитокины, действующие аутокринным, паракринным или эндокринным способом. Жировая ткань у худых индивидов секретирует относительно большие количества адипоцитокина адипонектина, обладающего противовоспалительными свойствами, связанного с повышением чувствительности к инсулину и, таким образом, оказывающего благоприятное метаболическое действие. При ожирении секреция адипонектина значительно снижается, и вместо этого адипоциты и/или активированные макрофаги в жировой ткани секретируют большие количества НЭЖК, лептина и воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерлейкин-6 (IL-6), хемотаксический белок моноцитов (MCP-1) и другие. Эти факторы нарушают инсулиновую сигнализацию и, следовательно, индуцируют или усиливают резистентность к инсулину. Кроме того, воспалительные факторы высвобождаются в кровь и могут способствовать воспалению в других тканях, включая островки (Rasouli and Kern, 2008; Donath and Shoelson, 2011).

Дисфункция β-клеток играет решающую роль в развитии сахарного диабета 2 типа. Изначально β-клетки способны усилить синтез и высвобождение инсулина, чтобы компенсировать возросшую потребность, обусловленную резистентностью. Однако со временем β-клетки перестают справляться, что ведет к непереносимости глюкозы, за которой обычно следует клинический сахарный диабет. В настоящее время полагают, что первичным дефектом является генетическая предрасположенность, а дополнительные приобретенные или внешние факторы усиливают генетическое повреждение, в конечном итоге усугубляя гипергликемию (Robertson, 2009). Ко времени постановки диагноза функция β-клеток снижается примерно на 50% и продолжает снижаться. Масса бета-клеток также снижается при диабете 2 типа, однако не настолько, чтобы полностью объяснить степень дисфункции. Таким образом, наряду с морфологическими дефектами (снижения числа β-клеток), болезни способствуют значимый функциональные дефекты. Последние могут быть обратимы, по меньшей мере частично; это может стать интересной темой для разработки новых лекарств (Robertson, 2009). Характерные проявления дефектов β-клеток включают нарушение нормального периодического характера высвобождения инсулина, снижение или отсутствие первой фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное (в/в) введение глюкозы (и, со временем, снижение высвобождения во вторую фазу), снижение выработки инсулина в ответ на прием смешанной пищи и недостаточную конверсию проинсулина в инсулин. Прочие клетки островков остаются неповрежденными (Alsahli and Gerich, 2010). Диабет 2 типа – полигенное заболевание, восприимчивости к которому способствуют многие генетические варианты. Как уже упоминалось, большинство генов, несущих риск, связано с функцией β-клеток, в особенности, стимуляцией секреции инсулина под действием глюкозы или инкретина, а также конверсией проинсулина в инсулин. По имеющимся на сегодня сведениям, самый значимый ген, обусловливающий риск диабета 2 типа, кодирует фактор транскрипции TCF7L2; мутации связаны главным образом с нарушением действия инкретина (Schafer et al, 2011) (инкретины обсуждаются в разделе «Внутренние глюкозопонижающие препараты и инъекционные препараты, не относящиеся к инсулину»). Приобретенные или внешние факторы, усиливающие повреждение β-клеток у генетически предрасположенных индивидов, включают глюкозотоксичность, липотоксичность, окислительный стресс, воспалительные цитокины из жировой ткани, а также усиленное отложение амилоида. Они могут индуцировать воспалительную реакцию в островках, о чем говорит инфильтрация макрофагами и повышенная концентрация IL-1 β (Donath and Shoelson, 2011). Глюкозо- и липотоксичность описаны в разделе «Ремиссия диабета у кошек», а отложения амилоида – в разделе «Типы диабета у кошек». Вкратце, глюкозотоксичностью называют явление, при котором гипергликемия сама по себе нарушает секрецию инсулина и, возможно, приводит к гибели β-клеток; сходным образом, концентрация свободных жирных кислот повышается при диабете и, в свою очередь, может привести к повреждению β-клеток. Амилоид образуется из островкового амилоидного полипептида (ОАПП), секретируемого β-клетками вместе с инсулином. Зрелые нерастворимые волокна амилоида, лежащие снаружи от β-клеток или, более вероятно, мелкие олигомеры внутри клеток могут способствовать прогрессированию повреждения β-клеток (Alsahli and Gerich, 2010).

β-клетка ↓ инсулин ↑ инсулин Внешние факторы · Глюкозо-, липотоксичность · Амилоид · Лекарства Гены Гены ↑глюкоза Резистентность к инсулину (мышцы, жир, печень) Внешние факторы · Ожирение · Недостаточная активность · Лекарства · Глюкозо-, липотоксичность Нормальная концентрация глюкозы à НТГ à сахарный диабет

◄ РИС. 7-2 Упрощенная модель этиологии и патогенеза сахарного диабета 2 типа. Хотя эта схема взята из медицины, в настоящее время считается, что у кошек основные факторы сходны. При постановке диагноза диабета 2 типа присутствует два дефекта: резистентность к инсулину и дисфункция β-клеток. Вначале β-клетки способны компенсировать резистентность к инсулину, усиливая его синтез и поддерживая нормальную концентрацию глюкозы. Однако со временем β-клетки с нарушенной функцией уже неспособны покрывать возросшую потребность, что приводит к снижению толерантности к глюкозе и, в последующем, к явному диабету. У индивидов без дефектов β-клеток сахарный диабет не развиваются, поскольку β-клетки способны к компенсации. (Источник: Bilous R, Donnelly R: Handbook of diabetes, ed 4, 2010 Wiley-Blackwel, с изменениями) НТГ – нарушенная толерантность к глюкозе.