РЕМИССИЯ ДИАБЕТА У КОШЕК

Ремиссия диабета определяется как состояние, при котором клинические симптомы исчезают, концентрация глюкозы в крови нормализуется и лечение инсулином (или другими противодиабетическими препаратами) можно прекратить. В медицине ремиссией считается длительность нормогликемии не менее 1 года, а длительной ремиссией – нормогликемия не менее 5 лет (Buse et al 2009). Для кошек используется граничное значение 4 недели нормогликемии (т. е. интервал без признаков болезни должен длиться не менее 4 недель, чтобы констатировать ремиссию диабета; Sieber-Ruckstuhl et al, 2008; Zini et al, 2010; Tschuor et al, 2011). Длительная ремиссия может продолжаться по меньшей мере 1 год. Первая публикация, описывающая ремиссию диабета у 10 кошек, вышла около 15 лет назад; тогда такое явление называли временным диабетом (Nelson et al, 1999). Интересно отметить, что ко времени постановки диагноза диабета базальные концентрации инсулина были необнаружимо малы или находились в пределах нормы и не увеличивались после в/в введения глюкагона, что сходно с диабетом 1 типа. Кошек лечили инсулином или глипизидом 4-16 недель, в последующем лечение удавалось отменить. Вторая проба с глюкагоном после ремиссии диабета показала немедленное и значительное повышение концентрации инсулина, пика инсулиновой реакции и общей секреции инсулина по сравнению с исходными значениями; результаты пробы с глюкагоном после ремиссии были сходны с результатами у здоровых кошек (рис. 7-5). Гистологическая оценка поджелудочной железы была возможна только у некоторых кошек; она показала снижение количества островков, амилоидоз островков и вакуольную дегенерацию островковых клеток. Это исследование показывает, что начальная секреция инсулина сильно нарушена даже у кошек с возможностью ремиссии и что проба с глюкагоном при постановке диагноза не позволяет дифференцировать кошек с обратимым и необратимым нарушением функции β-клеток. Лечение способно улучшить функцию β-клеток, вероятнее всего, за счет устранения повреждающего действия высокой концентрации глюкозы крови на функцию β-клеток (глюкозотоксичности). Исследование также показало, что кошки, у которых наступает ремиссия диабета, фактически не «излечиваются», поскольку имеющаяся патология островковых клеток потенциально предрасполагает к рецидиву клинического диабета (Nelson et al, 1999). С этой первой публикации число известных случаев ремиссии возросло, и в настоящее время считается, что хороший контроль гликемии улучшает функцию β-клеток и позволяет добиться ремиссии у значительного процента кошек. Вероятнее всего, диабет у этих кошек подобен 2 типу, который развивается из-за резистентности к инсулину и дисфункции β-клеток, а также гибели некоторого количества β-клеток. Тем не менее, оставшиеся β-клетки способны к восстановлению, хотя бы частичному, при лечении. У кошек, у которых ремиссия не наступает, может быть более продвинутая стадия болезни с более выраженной гибелью β-клеток и/или их функциональными дефектами. Ремиссия диабета чаще всего возникает в первые 3-4 месяца терапии; однако иногда встречаются случаи ремиссии через 1 год и более после начала терапии. Имеющиеся на данный момент исследования, в которых сообщается о ремиссии, сложно сравнивать из-за различий в определении ремиссии, критериях включения кошек, целевых концентрациях глюкозы и протоколах наблюдения, а также типе инсулина и диете. По опубликованным данным, частота ремиссии варьирует от 13 до 100% (Nelson et al, 1999; Bennett et al, 2006; Martin and Rand, 2007; Boari et al, 2008; Michiels et al, 2008; Marshall et al, 2009; Roomp and Rand, 2009; 2012; Hall et al 2009; Zini et al 2010; Hafner et al 2011; Tschuor et al 2011). Предполагалось, что у кошек, получающих более новые типы инсулина (например, аналоги инсулина, такие как гларгин или детемир), частота ремиссии выше, чем при применении других/более старых типов инсулина (например, Ленте) (Marshall et al 2009; Roomp and Rand, 2009; 2012). Хотя тип инсулина и улучшенные графики зависимости действия от времени у более новых инсулинов важны для контроля гликемии и ремиссии, прочие факторы, такие как целевые концентрации глюкозы и интенсивность наблюдения, определенно вносят вклад в высокую частоту ремиссии в некоторых исследованиях. Например, в двух недавних исследованиях, в которых применялся инсулин гларгин и детемир, соответственно, общая частота ремиссии составила 64 и 67% (Roomp and Rand, 2009; 2012). Однако в этих исследованиях использовался исключительно интенсивный протокол лечения и наблюдения: целевая концентрация глюкозы была очень низкой (50-200 мг/дл и 50-100 мг/дл, соответственно; 2,8-11,1 ммоль/л, 2,8-5,5 ммоль/л); владельцы должны были измерять глюкозу дома не менее трех раз в сутки и регулировать дозу инсулина соответственно. Такие протоколы лечения можно использовать только при возможности тесного наблюдения из-за повышенного риска гипогликемии при более низкой целевой концентрации глюкозы.

Концентрация инсулина в сыворотке (мкЕд./мл)

Здоровые Временный клинический диабет Разрешившийся клинический диабет Постоянный диабет, требующий инсулина ↑ Время (мин.)

РИС. 7-5.Средние (± стандартное отклонение [СО]) концентрации инсулина до и после внутривенного (в/в) введения 0,5 мг глюкагона на животное 10 здоровым кошкам, 10 кошкам с клиническим диабетом в период постановки диагноза и после разрешения клинического диабета, и 6 кошкам с постоянным диабетом, требующим инсулиновой терапии, в период постановки диагноза. a, значительное (p<0,05) различие по сравнению с исходным значением; b, значительное (p<0,05) различие по сравнению с соответствующим значением у здоровых кошек, c, значительное (p<0,05) различие по сравнению с соответствующим временем при постановке диагноза клинического диабета, d, значительное (p< ,05) различие по сравнению с соответствующим временем у кошек с постоянным диабетом, требующим инсулиновой терапии. Стрелкой показано введение глюкагона. (Источник: Nelson RW, et al: Transient clinical diabetes mellitus in cats: 10 cases (1989-1991) J Vet Intern Med 13:28, 1999).

Низкоуглеводные диеты также могут способствовать улучшению контроля гликемии и, возможно, ремиссии диабета, хотя данные скудны. Одно исследование показало большую частоту ремиссии у кошек, получавших низкоуглеводную диету, по сравнению с получавшими диету с умеренным содержанием углеводов, в то время как в другом исследовании частота ремиссии была сходной (Bennet et al 2006; Hall et al, 2009). Однако как упоминалось ранее, исследования сложно сравнивать из-за различий в составе диеты, типе инсулина и протоколах лечения. В нашем учреждении частота ремиссии с годами варьировала от 40 до 50% при следующих условиях:

• Кошки с недавно диагностированным диабетом без тяжелых сопутствующих заболеваний.
• Лечение по стандартному протоколу, включающему введения инсулина гларгин дважды в сутки и диета с низким содержанием углеводов и высоким содержанием белка.
• Регулярное контрольное обследование в первые 4 месяца терапии.

Показано, что измерение глюкозы дома предпочтительно, так как позволяет вести тесное наблюдение и чаще корректировать дозу. Частота ремиссии в значительной мере зависит от того, какие кошки участвуют в исследовании. У кошек с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или длительным диабетом частота ремиссии ниже. У кошек, ранее получавших стероиды, частота ремиссии обычно относительно высока. Недавнее исследование, проведенное среди ветеринарных врачей общего профиля в США, показало относительную частоту ремиссии – 26% (Smith et al 2012). Это число представляется реалистичным в «повседневных» условиях, когда не проводится предварительный отбор, а лечение и наблюдение сложнее стандартизировать, чем в университетских условиях.

Недавно был исследован вопрос, можно ли оценить функциональные возможности β-клеток ко времени постановки диагноза для прогнозирования ремиссии диабета до начала терапии. Как показали Nelson, et al., (1999) некоторое время назад, у кошек с ремиссией и без ремиссии не обнаружено различий в выработке инсулина при пробе с глюкагоном. Исследования на людях показали, что первым дефектом на ранней фазе диабета является потеря реакции на в/в введение глюкозы, за которой следует потеря реакции на в/в введение глюкагона, при этом реакция на аргинин сохраняется дольше всего. Таким образом, высказывалось предположение, что у кошек, у которых наступает ремиссия через некоторое время после начала лечения, повреждение β-клеток не такое тяжелое, чем у кошек с постоянным заболеванием, и, таким образом, у них должна быть нормальная или в какой-то степени сохраненная реакция на в/в введение аргинина. Однако эти ожидания не оправдались. В обеих группах (с ремиссией и без ремиссии) концентрация инсулина незначительно возрастала после в/в введения аргинина, однако значительных различий между двумя группами не было, как при пробе с глюкагоном (Tschuor et al, 2011; рис. 7-6). Таким образом, ни один из используемых до настоящего времени методов не позволяет дифференцировать кошек с шансами и без шансов на ремиссию. В нескольких других исследованиях оценивались клинические параметры, которые могут быть связаны с вероятностью ремиссии диабета. Интересно, что в исследовании 90 кошек с недавно диагностированным диабетом частота ремиссии повышалась с возрастом на момент постановки диагноза (рис. 7-7). Это оказалось неожиданным, так как известно, что в целом у здоровых индивидов масса β-клеток снижается с возрастом. Возможно, что при диабете разрушение β-клеток у пожилых кошек происходит медленнее, как и у людей (Zini et al, 2010). К прочим факторам, повышающим вероятность ремиссии, относятся раннее начало лечения диабета и стероидная терапия в прошлом (Roomp and Rand, 2009). Обнаружено, что некоторые факторы, например, периферическая невропатия и повышенная концентрация холестерина, снижают вероятность ремиссии (Roomp and Rand, 2009; Zini et al, 2010). Возможно, что оба они отражают более продвинутую стадию болезни с гибелью большего количества β-клеток; повышенная концентрация холестерина также может способствовать дисфункции β-клеток (липотоксичность). Следует отметить, что ДКА не относится к отрицательным прогностическим показателям, и у кошек, поступивших с ДКА, возможна ремиссия (Sieber-Ruckstuhl et al, 2008). У многих кошек ремиссия длится месяцами и годами, или даже пожизненно. По грубым оценкам, у 30% кошек с ремиссией развивается рецидив клинических симптомов и гипергликемии и снова возникает необходимость в инсулиновой терапии. У некоторых из них возможна повторная ремиссия. Однако чаще инсулиновая терапия требуется постоянно. Последняя ситуация, скорее всего, отражает ухудшение функции β-клеток и снижение их массы.

Повреждающий эффект хронической гипергликемии известен уже давно; сегодня эти эффекты обычно объединяют под общим названием «глюкозотоксичность». В 1948 г Dohan and Lukens вводили большие дозы глюкозы кошкам и индуцировали постоянную гипергликемию, гидропическую дегенерацию островков Лангерганса и кетонурию. Потребовалось почти 50 лет, чтобы эти результаты стали известны в ветеринарии, когда Link and Rand (1996) провели сходный эксперимент. Они показали, что концентрации инсулина у здоровых кошек снизились в течение нескольких дней при поддержании высокой концентрации глюкозы путем инфузии. У нескольких кошек развилась кетонурия после прекращения инфузии глюкозы (Link and Rand, 1996; Link et al, 2013). Клеточные механизмы, по которым хроническая гипергликемия влияет на секрецию инсулина и чувствительность к инсулину, плохо поняты. Предполагается, что у людей большую роль играет окислительный стресс и воспалительные цитокины (Robertson, 2009; Donath and Shoelson, 2011).

А В

Инсулин (мкЕд./мл)

минуты

Инсулин (мкЕд./мл)

минуты

РИС. 7-6. A, концентрация инсулина после внутривенного (в/в) введения аргинина 7 здоровым кошкам (светлые кружки) и 17 кошкам с недавно диагностированным диабетом (темные кружки). Через 2, 4, 7, 9 и 15 минут после введения аргинина концентрация инсулина у здоровых кошек была значительно выше, при этом через 25 и 30 минут различие между группами отсутствовало. B, концентрации инсулина у тех же 17 кошек, что и на рис. А, разделенных на 2 группы. Светлые кружки обозначают 7 кошек, у которых наступила ремиссия диабета. Темные кружки обозначают 10 кошек с постоянным диабетом. Концентрации инсулина не различаются ни в один из моментов времени. (Источник данных: Tschuor F, et al. Remssion of diabetes mellitus cannot be predicted by the arginine stimulation test, Am J Vet Res 25:83, 2011).

% кошек с ремиссией

Возраст при постановке диагноза (лет)

◄ РИС. 7-7. Процент случаев ремиссии диабета у кошек разного возраста. Очевидно, что частота ремиссии увеличивается с возрастом на момент постановки диагноза. У кошек, которым диагностировали диабет в возрасте <6 лет, частота ремиссии была примерно 30%, а у кошек в возрасте 12 лет и старше – примерно 70%. (Источник данных: Zini E, et al Predictors of clinical remission in cats with diabetes meltus, J Vet Int Med 24:1314, 2010).

Недавно было проведено исследование повреждений β-клеток кошек под действием глюкозы. Через 10 дней в/в инфузии глюкозы здоровым кошкам количество β-клеток на единицу площади островка было на 50% ниже, чем у контрольных кошек. В островковых клетках обнаружены изменения, характерные для апоптоза, и положительная реакция на каспазу-3 (маркер апоптоза) (рис. 7-8). Интересно отметить, что гипергликемия вызывала системную воспалительную реакцию, характеризовавшуюся повышением концентрации α1-кислого гликопротеина в плазме. Системное воспаление описано также у людей при диабете 2 типа. Еще одной возможной причиной приобретенной дисфункции бета-клеток является липотоксичность (т. е. вредоносное влияние жирных кислот на β-клетки). Однако в отличие от 10-дневной инфузии глюкозы, инфузия липидов на протяжении такого же периода не влияла на концентрацию инсулина или глюкозы в плазме и не приводила к апоптозу β-клеток. Предполагается, что у людей глюкозотоксичность проявляется независимо от липотоксичности, в то время как для полного проявления липотоксичности необходима повышенная концентрация глюкозы в крови. Возможно, это относится и к кошкам (Zini et al 2009a).

Очень важно понимать концепцию гюкозотоксичности (и, возможно, липотоксичности), так как немедленное начало лечения диабета способно обратить отрицательные последствия воздействия глюкозы на β-клетки и повысить вероятность ремиссии. Следует отметить, что, несмотря на ремиссию диабета, у кошки сохраняется патология островковых клеток, поэтому ремиссию не следует путать с излечением. Рецидив клинических симптомов явного диабета всегда возможен и может провоцироваться стрессовыми факторами (увеличение массы тела, сопутствующие заболевания, диабетогенные препараты), либо возникать без каких-либо видимых причин.

Физиологический раствор Глюкоза Липиды

РИС. 7-8.Островки поджелудочной железы здоровых кошек после в/в инфузии 0,9% NaCI, глюкозы и липидов в течение 10 дней. У контрольной кошки и кошки, получавшей липиды, патологических изменений не обнаружено. У кошки, получавшей инфузию глюкозы, клетки на значительной площади островков выглядели лишенными ядер и содержали несколько вакуолей, что характерно для гидропической дегенерации. Гидропическая дегенерация островковых клеток указывает на скопление гликогена. Оставшиеся ядра выглядят крупнее, чем у контрольной кошки (Г/Э, x 40) (источник: Zini E, et al. Hyperglycemia but not hyperlipidemia causes beta-cell dysfunction and loss in the domestic cat Diabetologia 52:336,2009a [с разрешения])

ИНСУЛИН, МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ И ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ*