Метаболические эффекты инсулина

Инсулин регулирует многочисленные метаболические процессы за счет связывания с рецепторами клеточной поверхности с высоким сродством. Как и рецепторы других белковых гормонов, рецептор инсулина заключен в плазматическую мембрану. Это тетрамерный белок, состоящий из двух α- и двух β-субъединиц, связанных дисульфидными связями. α-субъединицы внеклеточные и содержат инсулин-связывающие домены, в то время как β-субъединицы пронизывают клеточную мембрану (рис. 7-9). Рецептор инсулина принадлежит к большой группе рецепторов с тирозинкиназной активностью.

Связывание инсулина с α-субъединицами запускает тирозинкиназную активность β-субъединиц, что ведет к автофосфорилированию и, следовательно, активации каталитической функции рецептора. Белки-«субстраты», фосфорилирующиеся инсулиновым рецептором, называют молекулами-субстратами инсулинового рецептора (СИР). Это ключевые медиаторы инсулинового сигнального пути, действующие как стыкующие белки между инсулиновым рецептором и сложной сетью внутриклеточных молекул. Нарушение регуляции внутри сигнального каскада может привести к резистентности к инсулину, и в этом контексте молекулы СИР играют основную роль.

В течение нескольких секунд после связывания инсулина со своим рецептором так называемое быстрое действие инсулина ведет к поступлению глюкозы, аминокислот, калия и фосфатов в клетки. Через несколько минут наступает промежуточное действие, влияющее в основном на обмен белков и глюкозы, а через несколько часов наступают отсроченные эффекты, влияющие главным образом на обмен жиров.

Глюкоза – полярная молекула, неспособная диффундировать сквозь клеточные мембраны. Транспорт глюкозы осуществляется белками семейства GLUT, либо механизмом активного транспорта с натрием в кишечнике и почках. В настоящее время у людей известно 14 GLUT-транспортеров, названных в порядке их открытия от GLUT-1 до GLUT-14. GLUT-4 – основной инсулин-зависимый транспортер, присутствующий почти исключительно в мышцах и жировой ткани. Инсулин стимулирует транспорт глюкозы в этих двух тканях за счет перемещения белков GLUT-4 из цитозоля в клеточные мембраны, с которыми они сливаются и функционируют как поры, пропускающие глюкозу. Когда количество инсулина снижается, GLUT-4 удаляется из клеточной мембраны (см. рис. 7-9). В различных других тканях (например, головном мозге, печени, почках и кишечнике) поглощение глюкозы не зависит от инсулина и осуществляется другими белками GLUT (Garvey, 2004; Thorens and Mueckler, 2010; Barrett et al, 2012). Инсулин – наиболее важный анаболический гормон в организме, препятствующий катаболизму запасов питательных веществ. Его основная функция заключается в запасании глюкозы в форме гликогена, аминокислот в форме белков и жирных кислот в форме жира. Основные ткани-мишени инсулина – ткань печени, мышечная ткань и жир. Инсулин способствует окислению глюкозы до пирувата и лактата за счет индукции ферментов, таких как глюкокиназа, некоторые гексокиназы, фосфофруктокиназа и пируваткиназа. Инсулин способствует синтезу гликогена в печени, жировой и мышечной ткани за счет повышения активности гликогенсинтазы. Инсулин снижает глюконеогенез, способствуя синтезу белков в периферических тканях, тем самым снижая количество аминокислот, доступных для глюконеогенеза. Кроме того, инсулин снижает активность ферментов печени, участвующих в превращении аминокислот в глюкозу.

В жировой ткани инсулин способствует синтезу липидов и подавляет их расщепление. Инсулин активирует ферменты пируватдегидрогеназу и ацетил-кофермент А (ацетил-КоА)карбоксилазу, способствуя синтезу жирных кислот из ацетил-КоА. Кроме того, инсулин повышает активность липопротеиновой липазы, фермента, расположенного в эндотелии капилляров внепеченочных тканей, и способствует поступлению жирных кислот в жировую ткань. Подавление липолиза опосредовано ингибированием гормоночувствительной липазы.

Инсулин стимулирует синтез белков и подавляет их расщепление, тем самым способствуя положительному балансу азота. Глюкагон – основной антагонист инсулина. Он действует преимущественно в печени, где усиливает глюконеогенез и расщепление гликогена, а также снижает синтез гликогена. Кроме того, это кетогенный гормон, так как способен усиливать липолиз. После употребления в пищу белков инсулин и глюкагон действуют согласованно. Оба гормона высвобождаются при повышении концентрации аминокислот в плазме. Инсулин ведет к снижению концентрации глюкозы в плазме согласованно со снижением концентрации аминокислот. Глюкагон противодействует снижению концентрации глюкозы, стимулируя глюконеогенез в печени. Благодаря этому взаимодействию возможны рост и выживание на рационах, содержащих почти исключительно белки и жир.

РИС. 7-9.Упрощенная схема инсулиновых сигнальных путей. GLUT-4 – транспортер глюкозы 4; СИР – субстрат инсулинового рецептора.