Методи променевої терапії

В основі методу променевої терапії знаходиться концепція анатомічної зони, відповідно до якої пухлина повинна піддаватися впливу в єдиному блоці з регіонарними лімфатичними вузлами і шляхами лімфовідтоку. При лікуванні злоякісних пухлин істотне значення має вибір методики, що забезпечує поглинання пухлинною тканиною оптимальної дози іонізуючого випроміню­вання. Залежно від розташування джерела іонізуючої радіації стосовно хворого методи променевої терапії подані двома видами, що істотно різняться.

Один із них охоплює всі засоби зовнішнього опромінення, при якому джерело випромінювання розташовується поза організмом. Він включає всі методики дистанційного опромінення — близькофокусну і далекодистанційну гамма- і рентгенотерапію, у тому числі і використання гальмівного випро­мінювання, бетатрона, протонної, електронної і нейтронної променевої терапії.

При другому виді променевого лікування — контактному, джерело опромінення контактує безпосередньо з пухлиною. Основною особливістю дозного поля при всіх контактних методах променевої терапії є швидке падіння потужності дози в міру віддалення від препарату протягом уже першого сантиметра, що дозволяє створити високу дозу випромінювання в патологічному осередку з різким падінням потужності дози за його межами. При цьому методі променевої терапії розрізняють аплікаційне, внутрішньо-порожнинне і внутрішньотканинне опромінення.

При аплікаційному опроміненні радіоактивні джерела фіксуються на пухлині. При внутрішньопорожнинній променевій терапії радіонуклідні джерела вводять у порожнини (матку або піхву) у спеціальних присто­суваннях (метрокольпостатах, кольпостатах).

При призначенні променевого лікування важливо правильно вибрати оптимальний об'єм опромінення залежно від розмірів пухлини і форми зони регіонарного метастазування. Не менше значним чинником, що визначає ефективність променевої терапії, є дозиметричне забезпечення методу. Останнє повинно включати вивчення тимчасових параметрів опромінення, а також дозних характеристик фігурних полів із залученням ЕОМ і інших методів клінічної дозиметрії.

Дозиметричне планування опромінення конкретної хворої полягає у виборі дозного поля, тобто джерела випромінювання, методу і конкретних умов (параметрів опромінення). Основою для дозиметричного планування служить інформація про дозиметричні характеристики радіаційних апаратів і джерел випромінювань, а також топометричні дані про хвору, що підлягає опроміненню, які надаються у вигляді топометричних карт у площинах тіла хворої. Для обчислення доз опромінення використовують так звані шаблони ізодозних кривих, що вказують, як розміщається енергія променів в обсязі, що опромінюється.

У оптимізації променевої терапії злоякісних пухлин є важливим розподіл дози в часі. Одноразове опромінення летальною для пухлини дозою енергії застосовується дуже рідко, тому що при цьому значно пошкоджуються здорові тканини. Знищити пухлину, не пошкодивши здорові тканини, допома­гає багатократне опромінення, так зване фракційне, коли сумарна осередкова доза поділяється на частини (фракції). У останні роки широко використо­вується розщеплений курс опромінення — різноманітні за розміром фракції з опроміненням у різні проміжки часу.

При розрахунку осередкової дози проводять розрахунок часу експозиції, необхідної для одержання заданої дози у визначеній точці, названою точкою дозування. Так, наприклад, розрахунок поглинутих доз при променевій терапії раку шийки матки роблять на дві анатомічні області: зону парацерві-кального трикутника (точки А) і латеральні відділи параметральної кліткови­ни (точки В). Точки А розташовані на відстані 2 см від серединної осі, що проходить через матку, у місці перетинання маткової артерії і сечоводу, у верхньому відділі так званого парацервікального трикутника, що захоплює клітковину поблизу шийки матки. Вони можуть займати різноманітні положення стосовно кісткових структур малого таза. їхнє положення завжди постійне, як при серединній локалізації матки, так і при її зсувах, обумовле­них пухлинним процесом. Вони визначаються по рентгенограмах таза на відстані 2 см від джерел, введених у порожнину матки, і на 2 см вище бічного склепіння піхви. Точки В розташовані на тому ж рівні, що і точки А, але відстоять на 5 см від центральної осі малого таза, незалежно від локалізації матки і введених до неї джерел випромінювання. Точки В відповідають місцю розташування лімфатичних вузлів по ходу значних судин таза.

Дистанційна променева терапія проводиться на апаратах глибокої і близькофокусної рентгенотерапії, пришвидшувачах, бетатронах і ін. Ортовольтна глибока рентгенотерапія в даний час у клініці майже не використовується, тому що висока поверхнева доза і її відносно швидкий спад на глибині викликають значні променеві ушкодження шкіри і не дають можливості підвести необхідну дозу до пухлини.

Найбільше поширення одержали гамма-установки, як джерело випроміню­вання застосовують ^б0Со. Це апарати для статичного і рухливого опромінення "АГАТ", "РОКУС". У останні роки вітчизняною практичною медициною використовуються гамма-терапевтичні апарати АГАТ-С і установки типу апарата АГАТ-Р, призначені для ротаційного, секторного, тангенціального і статичного опромінення, а також апарати РОКУС-М, що дозволяють здійснювати статичне, центральне ротаційне і маятникове дистанційне опромінення, автоматизовані апарати "РОКУС-АМ", "АГАТ-Р2".

Одержали поширення бетатрони і лінійні пришвидшувачі, що дозволяють одержати випромінювання з енергією від 4 до 27 МеВ і електронні пучки з енергією до 25 МеВ і більше. Значна інтенсивність випромінювання лінійних пришвидшувачів електронів дозволяє скоротити сеанс лікування до 1—3 хв. Переваги мегавольтного опромінення складаються також у сприятливому розпо­ділі дозного поля, як-от у високій глибинній дозі і зсуві максимальної дози в глибину тканин. Особливо сприятливий розподіл дози спостерігається при тера­пії швидкими електронами. Можливість широко маневрувати енергією випро­мінювання дозволяє так підібрати дозу в осередку, що інтегральна доза не більш ніж у 1,5—2 рази перевищує осередкову. Ефективність опромінення швидкими електронами обумовлюється ще і тим, що слідом за високою процентною дозою на глибині від 0,3—0,5 до 6—8 см відбувається різкий спад дози, і тканини, що знаходяться нижче пухлини, піддаються невеликому променевому впливу.

Внутрішньопорожтшна гамма-терапія в онкогінекології в даний час проводиться з використанням трьох різноманітних варіантів:

а) узвичаєної методики;

б) методики за принципом ручного послідовного введення аплікаторів і радіонуклідів низької потужності дози;

в) методики за принципом автоматизованого введення радіонуклідів високої активності за допомогою шлангових гамма-терапевтичних апаратів.

Внутрішньопорожнинпа гамма-терапія за узвичаєним варіантом здійсню­ється методом введення в порожнину матки і піхви радію або радіонуклідних джерел типу ⁶⁰Со лінійної форми, сумарний гамма-еквівалент котрих дуже низький. У зв'язку з цим тривалість сеансу опромінення при такій методиці складає 24—48 г. Крім того, при встановленні тривалості аплікації лікар керується сумарною активністю радіонуклідних джерел, розподілом їх у статевих шляхах жінки і загальним її станом; розрахунок поглинених доз провадиться по спеціальних математичних таблицях. Радіонукліди, що вводяться в матку і піхву, не пов'язані між собою, не виключена можливість їхнього зсуву щодо один одного і навколишніх органів, що призводить до деформації дозного поля. При такій методиці доза випромінювання на здорові тканини (сечовий міхур, пряму кишку) може виявитися значною. Описану методику лікування в даний час можна вважати такою, що застаріла.

Внутрішньопорожнинна гамма-терапія за принципом послідовного введення радіоактивних джерел позбавлена вищеописаних недоліків. Розвиток цього методу здійснюється по двох напрямках: удосконалюється методи­ка ручного введення радіоактивних джерел низької активності (simple afterloading) і розробляється методика дистанційного введення джерел випромінювання високої активності (remoute afterloading). При цій методиці удосконалювання методу досягнуто за рахунок поділу його на 2 етапи: підго­товчого, здійснюваного без впливу іонізуючої радіації, і остаточного, ігри якому відбувається безпосереднє опромінення хворої.

Для виконання методу ручного послідовного введення радіоактивних джерел потрібно спеціальне технічне забезпечення, що включає сейф-сховище для радіоактивних джерел, транспортний візок із захисним контейнером для перевезення препаратів, набір гамма-аплікаторів і приліжкові ширми. Гамма-анлікатори являють собою систему трьох порожнистих металевих трубок (ендостатів), сполучених замковим пристроєм, що дозволяє встановлювати бічні трубки стосовно осі центральної трубки в трьох фіксованих положеннях на відстані 10, 20 і 30 мм. Центральна трубка аплікаторів, із герметично запаяним кінцем, вводиться в порожнину матки, а дві бічні, що мають на кінцях пластмасові голівки, фіксуються в піхві.

При методиці ручного засобу введення джерел випромінювання підготовчий етап містить у собі введення ендостатичних пристроїв і фіксацію їх щодо пухлини, рентгенологічний контроль просторового розміщення ліку­вальних наконечників і топометричні виміри, дозиметричне підготування, вибір програми опромінення. Після цього радіонуклідні джерела вводять у трубки, коли хвора знаходиться вже в ліжку з приліжковою захисною ширмою. Сеанси внутрішньопорожнинної гамма-терапії проводять один раз у 5—6 днів, тривалість сеансу опромінення — 22—26 г. Проте при однаковій активності джерела ⁶⁰Со і необхідності одержання визначених променевих навантажень на точки урахування доз у малому тазу зазначені аплікатори можуть бути виряджені в різноманітний час.

При внутрішньопорожнинній гамма-терапії з використанням шлангових апаратів джерела випромінювання переміщаються з напольного стаціонар­ного сховища в ендостати й зворотно стиснутим повітрям, що надходить від станції постачання повітря. Надходження джерел у ендостати контролюється за допомогою сигнально-вимірювального дозиметра. Керування апаратом здійснюється з пульта керування з помешкання, відділеного від процедурного захисною стіною. Подача радіонуклідних джерел із сховища в ендостати, попередньо встановлені в порожнині матки і піхви, провадиться дистанційно по гнучких шлангах-ампулопроводах. Використовуються джерела ⁶⁰Со активністю до 5180 МБк, сумарною активністю всього комплексу — 37000 МБк. Потужність дози випромінювання — 10 Гр/г.

У нашій країні використовуються гамма-терапевтичні апарати АГАТ-В, АГАТ-ВУ. Апараі ЛГАТ-В оснащений комплектом лікувальних наконечників, у який входить набір метрокольпостатів для внутрішньопорожнинної гамма-терапії раку шийки матки, раку тіла матки, пухлин піхви, метастазів раку шийки і тіла матки.

З 1988 року розпочата клінічна експлуатація нового триканального шлангового апарата АГАТ-ВУ з тросовою подачею радіонукліда ⁶⁰Со в кожному каналі. Номінальна активність радіонукліда в центральному каналі складає 1,22 Ки; у бічних — по 1,384 Ки; сумарна — 3,988 Ки.

За кордоном використовують автоматизовані, дистанційно керовані установки — Селектрон, Мікро-Селектрон-LDR і Мікро-Селектрон-MDR, виготовлені фірмою Нуклетрон (Нідерланди). Апарат Селектрон має заряд радіонукліда цезія-137, що складається з 36 джерел випромінювання сферичної форми з номінальною активністю кожного 40 мКи. Основний принцип роботи нового 18-канального апарату Мікро-Селектрон на основі застосування радіонукліда ірідій-192 (номінальна активність 10 Ки) полягає в послідовному, кроковому, переміщенні одного джерела по заданих позиціях у кожному каналі.

Використання сучасних методів внутрішньопорожнинної променевої терапії значно підвищує ефективність опромінення за рахунок точності дозиметрії і можливості оптимального планування опромінення.

Показання до променевої терапії. Питання про можливість і доцільність проведення опромінення, вибір методу променевої терапії, а також з'ясовування необхідності сполучення її з іншими методами вирішуються в кожному окремому випадку індивідуально після обстеження хворої. При цьому необхідно встановити локалізацію первинної пухлини, її розміри, зв'язок із навколишніми органами і тканинами, наявність регіонарних або віддалених метастазів, гістологічну структуру пухлини, ступінь її диференціації. Одночасно необхідно оцінити загальний стан хворої, наявність супутніх захворювань.

У хворих із задовільним загальним станом і станом внутрішніх органів, із локальним пухлинним процесом І, II, III стадії, при високій і середній радіочутливості пухлини, променева терапія показана як самостійний метод лікування або в складі комбінованої терапії по радикальній програмі. Хворим із значними порушеннями загального стану і стану внутрішніх органів, особливо якщо вони включаються в зону опромінення; або з пухлинами, що поширюються на сусідні органи (IV стадія); із пухлиною, що розпадається; променева терапія показана з паліативною метою, щоб по можливості зняти симптоми захворювання і продовжити життя пацієнток.

Ускладнення променевої терапії. Променеві ускладнення можуть бути наслідком технічних погрішностей лікування, великої дози випромінювання, підвищеної індивідуальної радіочутливості тканин. Ускладнення променевої терапії можуть бути загальними і місцевими, ранніми (виникають на тлі лікування або відразу після нього) і пізні (розвиваються через 3—6 місяців після лікування).

Загальні променеві реакції виявляються різноманітними клінічними симптомами: запамороченням, головним болем, шумом у вухах, втратою апетиту, нудотою, іноді блювотою. Для зняття загальних променевих реакцій застосовують антигістамінні препарати, дезінтоксикаційну терапію, вітаміне»-, киснетерапію.

Однією з найбільш частих променевих реакцій, що іноді розвиваються при дистанційній терапії, є гематологічні ушкодження, що виявляються лейкопенією, тромбоцитопенією, анемією. У процесі лікування необхідний постійний контроль складу периферійної крові. Для лікування гематологічних ушкоджень використовують лейкоген, батилол, кортикостероїди, переливан­ня крові, лейкотромбоцитомаси й ін.

Променеві ушкодження шкіри в даний час зустрічаються рідко, у зв'язку з впровадженням у клінічну практику джерел мегавольтного випромінюван­ня. Променеві ушкодження шкіри раніше виникають і важче перебігають при комбінованих впливах, що сполучають іонізуючу радіацію і різноманітні механічні, медикаментозні, хімічні і теплові чинники, а також ультрафіоле­тові промені.

Доза опромінення в 40 Гр звичайно добре переноситься хворими, й ускладнень з боку шкіри не виникає. У хворих із підвищеною радіочутливіс­тю можуть з'явитися гіперемія шкіри, набряк, почуття печіння в зоні, що опромінюється. Для зняття цих реакцій використовують мазі, до складу яких входять глюкокортикоїди, метилурацилову, солкосерилову мазі. Через 4—6 місяців після опромінення можуть розвинутися індуративні набряки, які лі­кують із застосуванням тих же засобів. Вкрай рідко спостерігаються променеві виразки, що складають велику проблему для лікування. Іноді для терапії виразок вдаються до їхнього висічення хірургічним шляхом.

При внутрішньопорожнинній гамма-терапії можуть розвиватися ускладнення у вигляді ентероколітів, ректитів, циститів. Променеві ушкодже­ння прямої кишки поділяються на власне променеві (ректити), ускладнення променевих ушкоджень прямої кишки (рубцеві стриктури, нориці) і атро­фічну репарацію прямої кишки. При поразці прямої кишки виникають такі симптоми: біль, патологічні виділення, тенезми, пронос. Для уточнення діаг­нозу може бути застосована ректороманоскопія, іригоскопія й ін. методи дослідження. Для лікування променевих ректитів призначається спеціальна дієта, що щадить, антибіотики, мікроклізми з протарголом, коралголом, риб'ячим жиром, бальзамом Шостаківського, олією шипшини й ін., симпто­матичне лікування.

При променевих ушкодженнях сечового міхура з'являються скарги на хворобливе і прискорене сечовипускання, різі в сечовому міхурі, мікро- і макрогематурія. Діагноз уточнюється на підставі аналізу сечі, цистоскопії. Лікування променевих циститів починають із промивання сечового міхура розчинами антисептиків (риванолу, фурациліну). Потім у сечовий міхур вводять стерильну вазелінову олію, риб'ячий жир, бальзам Шостаківського. При геморагічних проявах призначають гемостатичну терапію (діцинон, препарати кальцію), промивання сечового міхура 2% розчином коларголу.

Ранні променеві цистити звичайно добре піддаються лікуванню. Проте в деяких хворих цистити відновлюються в різноманітні терміни після завершення лікування. Вони називаються пізніми променевими ушкодженнями. При цьому можуть спостерігатися рубцеве зморщування сечового міхура, камені сечового міхура, міхурово-піхвові нориці, атрофія слизуватої оболонки сечового міхура. Для їхнього виявлення застосовують лабораторні аналізи сечі, цистоскопію, хромоцистоскопію, екскреторну урографію, радіоізотопну ренографію. Для усунення болісного синдрому при зазначених ускладненнях використовують симптоматичну терапію, міхурово-надлобкові блокади. Особливе значення має призначення засобів, що стимулюють репаративні процеси, — це білкові препарати, плазма крові, біостимулятори й інші препарати.

Хіміотерапія

Хіміотерапія злоякісних пухлин — це використання з лікувальною метою лікарських засобів, що гальмують проліферацію або пошкоджують пухлинні клітини.

Термін "хіміотерапія пухлин" затвердився в експериментальній і клініч­ній онкології в більшості країн світу. Оскільки найхарактернішою ознакою протипухлинних препаратів цього класу є їхня антимітотична дія (спро­можність порушувати розмноження клітин), вони одержали також назву "цитостатики".

Протипухлинний ефект хіміотерапії теоретично можна одержати різнома­нітними шляхами: прямою дією препарату, що ушкоджує, на пухлинну клітину; збільшенням часу генерації пухлинних клітин настільки, що вони практично перестають розмножуватися; порушенням обмінних процесів пухлинних клітин і ін. В даний час практичне значення мають використання прямої дії протипухлинного препарату, що ушкоджує, а інші підходи знаходяться в стадії теоретичних розробок. У зв'язку з цим протипухлинні засоби застосовуються, як правило, у максимально стерпних дозах із метою пораження всіх пухлинних клітин, тобто дотримується принцип хіміотерапев­тичного радикалізму для досягнення максимального ефекту.

В онкогінекології хіміотерапія переважно застосовується при злоякісних новоутвореннях яєчників і трофобластичних хворобах. При локалізації пухлини в яєчниках лікування цитостатиками дає високу частоту ремісій і продовження життя, виліковування настає менше ніж у 10% хворих. Терапія хіміопрепаратами ефективна при хоріокарциномі, коли можливе повне видужання (до 90% хворих). Малочутливі до хіміотерапії рак вульви, піхви, шийки матки.

У клінічну практику ввійшло більш 50 протипухлинних препаратів, що розподіляються на декілька груп. Нижче надано хіміопрепарати, які найбільш часто використовуються в онкогінекологічній практиці:

1. Алкілуючі препарати (іфосфамід, тіофосфамід, хлорбутин, циклофосфан, сарколізин);

2. Антиметаболіти або структурні аналоги метаболітів (6-меркаптопурін ,метотрексат, фторурацил, фторафур);

3. Протипухлинні антибіотики (дактиноміцин, адріаміцин, фарморубіцин, блеоміцин, блеоміцетин);

4. Препарати рослинного походження (вінбластин, вінкристин, теніпозид);

5. Різноманітні синтетичні препарати:

а) комплексні з'єднання платини (цисплатин, платидіам, карбоплатин, платин);

б) гексаметілменамін.

Загальнобіологічні і медичні аспекти протипухлинної хіміотерапії. Протипухлинна спроможність хіміотерапевтичних препаратів заснована на різних механізмах дії. Алкілуючі препарати спроможні вступати в хімічні зв'язки шляхом реакції алкілування з різноманітними біологічними структурами, зокрема нуклеофільними центрами. У реакції вступають сульф­гідрильні, фосфатні, аміногрупи нуклеїнових кислот, білків; визначальним є взаємодія з ДНК. Алкілуючі препарати швидко зникають із периферійної крові при внутрішньовенному введенні і накопичуються в тканинах, що активно проліферують, як патологічних (пухлинних), так і нормальних.

Антиметаболіти є антагоністами або аналогами природних метаболітів клітини: метотрексат — антагоніст фолієвої кислоти, меркаптопурин — антагоніст пурину, фторурацил, фторафур — аналоги пірімідина. Вступаючи в антагоністичні відношення або замінюючи нормальні метаболіти, дані препарати блокують розвиток клітин. Після системного введення (внутрішньовенного, перорального) концентрація більшості препаратів цієї групи знижується в крові в 2 рази через 20—40 хвилин, частина препарату може зв'язуватися з білками плазми.

Протипухлинні антибіотики — продукти життєдіяльності грибів — придушують синтез нуклеїнових кислот, діючи на рівні ДНК-матриці. Най­більш практичне застосування у зв'язку із широким спектром протипухлин­ної дії одержав адріаміцин.

Препарати рослинного походження частіше є алкалоїдами, наприклад вінкаалкалоїди — вінбластин і вінкристин — одержують із барвінку рожевого і катарантуса рожевого. Вінкаалкалоїди мають мінімальні відмінності в хімічній структурі, подібний механізм дії, але відрізняються спектром протипухлинної дії і побічного ефекту. Біохімічний механізм дії цих препаратів зводиться до денатурації тибуліна — білка мікротрубочок, що призводить до припинення мітозу. Вінкристин і вінбластин після внутрішньовенного уведення швидко зникають із крові, виводяться з жовччю і сечею.

У практику лікування онкологічних хворих широко ввійшов цисплатин, що є представником нового класу протипухлинних препаратів — комплекс­них з'єднань платини. Вважається, що циснлатин утворює зшивку молекул ДНК. Він частково зв'язується з білками крові, виділяється нирками і з жовччю. Використання цисплатину значно розширило можливості хіміотера­пії, зокрема злоякісних новотворів яєчників.

Таким чином, терапевтична ефективність більшості протипухлинних препаратів обумовлена їхнім впливом на різні етапи біосинтезу і функції нуклеїнових кислот. Протипухлинні препарати впливають на фракцію тих пухлинних або нормальних клітин, що інтенсивно діляться. Якщо по визначених причинах пухлинні клітини перестають ділитися, то вони стають нечутливими до цитостатичних препаратів. Крім того, різноманітні цито­статики справляють дію в різноманітні фази ділення клітини, найбільш чутливими до хіміотерапії є фази S і кінець фази G1. Залежно від особливостей дії на мітотичний цикл протипухлинні препарати поділяють на 2 групи: фазоспецифічні (впливають тільки у визначену фазу клітинного циклу) і фазонеспецифічні (впливають одночасно в декількох фазах циклу). До фазоспецифічних препаратів належать вінкристин, вінбластин, метотрексат. До другої групи — алкілуючі препарати, антибіотики, похідні платини.

Ріст пухлини здійснюється за рахунок клітин, що знаходяться в стані активного ділення. Вони утворюють так званий проліферативний пул пухлини. З ростом пухлини питома вага клітин, що активно діляться, зменшується, а збільшується кількість клітин, що знаходяться в стані спочинку (фазі GO) і резистентні до впливу цитостатиків. Дія переважної більшості цитостатиків поширюється винятково на клітини, що знаходяться в активних фазах клітинного циклу.

Час із моменту виникнення пухлини до її клінічного прояву триває від декількох місяців до декількох років. Передінвазивний рак уміщає 10'—10 клітин, або 1 мкг пухлинної тканини. При більшості новоутворень їхня діагнос­тика можлива, коли пухлинний клон складає 10 пухлинних клітин (1 г тканини). Пухлини, що складаються з 10¹³ клітин (біля 10 кг), несумісні із життям.

Оскільки терапевтична ефективність цитостатиків обернено пропорційна масі пухлини, то її доцільно використовувати при невеликих розмірах процесу, а також попередньо проводити так зване циторедуктивне лікування шляхом радикальної або паліативної операції. Чим більше пухлинних мас вдалося прибрати при паліативній операції, тим більше шансів на ефективність хіміотерапії з метою продовження життя хворої.

До основних принципів хіміотерапії пухлин, що мають практичне значення, належать: а) вибір препарату, відповідно відомому спектру його протипухлинної дії; б) вибір оптимальної дози, режиму і засобу введення препарату, що забезпечують лікувальний ефект без необоротних побічних явищ; в) урахування чинників, що потребують корекції доз і режимів залежно від розвитку ускладнень хіміотерапії.

Вибір препарату. На основі вивчення біології злоякісного росту встановлено, що пухлина характеризується клональною, клітинною, метабо­лічною і структурною гетерогенністю. Це означає, що однакові по локалізації і морфології пухлини мають різноманітну індивідуальну чутливість до іонізуючої терапії, хіміотерапії.

Метастази можуть мати іншу гістологічну структуру порівняно з первин­ною пухлиною (т.зв. прогресія процесу). Часто метастази більш чутливі до цитостатиків, ніж первинна пухлина. На ефективність хіміотерапії впливає також локалізація метастазів: чутливі до цитостатиків метастази в м'які тканини, лімфовузли; щодо резистентні — метастази в кістки, печінку, легені; резистентні — у головний мозок. Попередня променева терапія може послабити чутливість пухлини до цитостатиків.

У клінічній практиці для лікування конкретної хворої цитостатики припадає вибирати емпірично на підставі загальної інформації про препарат. Для лікування варто використовувати хіміопрепарати, ефективність яких доведена практично, надаючи перевагу найбільш ефективному, а серед одна­ково ефективних — найменш токсичному препарату. Відомо, що малігнізовані циліоепітеліальні кістоми яєчників більш чутливі до тіофосфаміду, цикло-фосфану; залозисті форми раку — до 5-фторурацилу, дисгерміноми — до циклофосфану, хоріокарцинома — до метатрексату і т.д. На підставі деяких лабораторних досліджень можна скласти думку про індивідуальну чутливість пухлини й іноді вдасться прогнозувати ефективність конкретного цитостатика в конкретної хворої. Ці дані лежать в основі упорядкування онкобіограми. Найточнішим є прогноз резистентності до хіміотерапії.

Вибір дози препарату. Як правило, існує пряма залежність між разовою і сумарною дозою препарату і терапевтичним ефектом. Можливість знищення пухлинного росту зростає зі збільшенням дози препарату, проте довільне збільшення разової дози цитостатика призводить до гострого прояву його токсичних властивостей. У той же час зменшення дози зменшує ефективність лікування. Це обумовлює необхідність використання оптимальних доз цитостатиків.

Часто дози розраховують на одиницю поверхні тіла, визначаючи її по номограмі — спеціальному графіку, у якому на підставі даних про ріст і масу тіла визначається розмір поверхні тіла в м². Перерахунок доз, виражених у міліграмах на кілограм маси тіла, у дози, виражені в міліграмах на квадратний метр поверхні тіла, роблять за такою формулою: Д _ш/_ю- ^х К = Д _мз (Дмг/кг — доза в міліграмах на кілограм маси тіла; К — коефіцієнт, рівний для дорослих 37 і для дітей 25; Д _м; — доза в міліграмах на квадратний метра

поверхні тіла).

Важливою умовою високої ефективності і зведення до мінімуму побічно­го ефекту хіміотерапії є урахування чинників, що потребують корекції разової дози цитостатика або негайне припинення лікування. У першу чергу це стосується показників гемопоезу, а також функціонального стану нирок, печінки, шлунково-кишкового тракту. Зниження кількості лейкоцитів до 2,5хЮ⁹/л — 3,9хЮ⁹/л і тромбоцитів до 75x10% — 90x10% потребує зниження разової дози препарату на 50%. Якщо кількість лейкоцитів менше 2,5x10% або тромбоцитів менше 75x10%, лікування варто негайно припинити. Показанням до припинення хіміотерапії є також підвищення до патологічних рівнів креатиніну, сечовини, білірубіну.

Питання про розмір сумарної дози повинно вирішуватися орієнтовно, тому що не можна заздалегідь завбачити характер і виразність реакцій, що виникають у процесі використання препарату, і швидкість реалізації дії останнього. При виборі разової і курсової дози препарату для кожної хворої необхідно враховувати загальний стан, масу тіла або поверхню шкіри, вік, показники периферійної крові і токсичність препарату.

Вибір режиму застосування. Для більшого терапевтичного ефекту препарат варто вводити в оптимальному режимі, маючи на увазі число введень, інтервали між введеннями, тривалість курсу й інтервали між курсами. Найбільше поширення одержав цикловий режим хіміотерапії, тобто проведення коротких курсів лікування з їхнім обов'язковим повторенням через визначені проміжки часу. Тривалість перерви між циклами хіміотерапії вибирають таким чином, щоб за цей проміжок відбулося відновлення можливих ушкоджень здорових тканин. Відомо, що репарація ушкоджень у пухлинних клітинах відстає в часі і за інтенсивністю від аналогічних процесів у нормальних тканинах. Тому кожний наступний цикл хіміотерапії збільшує ушкодження пухлинних тканин і ніби заново діє на здорові структури.

Курсовий режим хіміотерапії відрізняється від циклового тим, що ліку­вання проводиться довгостроково і не передбачає перерви для репарації ушкоджених тканин. Тривалість такого лікування обмежена часом появи вираженої побічної дії цитостатиків. Показання до припинення курсу хіміотерапії викладені вище.

Способи застосування цитостатиків. Вибір способу застосування цитостатиків є індивідуальним і базується на детальній характеристиці пухлинного процесу (первинній локалізації, морфології, ступені поширеності. розташуванні метастазів), його чутливості до хіміотерапії, характері самого цитостатичного препарату, оцінці загального стану хворої.

За способами застосування протипухлинних препаратів або шляхами уведення розрізняють системну, регіонарну і локальну хіміотерапію. До системної хіміотерапії пухлин належать введення препаратів усередину, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, ректально. При такому способі застосування препарати розподіляються по всьому організму, і лікар може розраховувати на загальний (резорбтивний) протипухлинний ефект. При системній хіміотерапії рідко вдається уникнути побічної дії цитостатиків на здорові тканини.

Регіонарна хіміотерапія пухлин передбачає інфузійне або перфузійне підведення цитостатика через артерію або лімфатичну судину безпосередньо до органа, де локалізується пухлина, з обмеженням його надходження в інші органи. При внутрішньоартеріальному і внутрішньолімфатичному введенні цитостатиків використовується ідея обмеженого впливу високих концент­рацій препаратів на пухлину з мінімальним токсичним ефектом.

При локальній хіміотерапії цитостатики у відповідних лікарських формах (мазі, розчини) наносять безпосередньо на поверхню пухлини або вводять у серозні порожнини (плевральну, черевну). При цьому разові дози цитостатиків можуть бути збільшені, а побічний ефект менше виражений.

У зв'язку зі специфікою злоякісного росту, що полягає у виникненні первинної пухлини в одному органі і розвитку її метастазів практично в будь-яких органах, основна роль залишається за системною хіміотерапією. Цей спосіб уведення принципово забезпечує цитостатичний вплив на пухлинні осередки, де б вони не знаходилися.

Методи хіміотерапії пухлин. У клінічній практиці розрізняють хіміотера­пію пухлинних захворювань залежно від того, проводиться вона одним препаратом (монохіміотерапія) або декількома (комбінована хіміотерапія, поліхіміотерапія), а також ад'ювантну і неоад'ювантну хіміотерапію.

Основним методом медикаментозного лікування онкологічних захворювань є комбінована хіміотерапія, або поліхіміотерапія. Цей метод передбачає одночасне або послідовне введення декількох цитостатиків у межах одного курсу або циклу. Кожний із цих препаратів повиннен бути активний відносно даної пухлини, але одночасно мати різноманітний механізм дії на молекулярному і клітинному рівні. Крім того, в основі створення комбінацій лежить токсикологічний принцип. У комбінацію включають препарати, що при монохіміотерапії активні відносно даної пухлини, але мають різні побічні впливи. Це забезпечує підсумовування активної дії на пухлину за відсутності підсумовування токсичної дії.

Відомо декілька десятків комбінацій, до складу яких входять 2—4 і більш протипухлинних препаратів. Це комбінації типу "цитостатик+цитостатик".

Крім того, практичне значення одержали окремі комбінації, що включають лікарський засіб без протипухлинної активності, застосовуване для зниження побічної дії цитостатика, тобто комбінація типу "цитостатики+антидот".

Біохімічний принцип спонукає включати в комбінації препарати, що призводять до різноманітних біохімічних ушкоджень. Новим напрямком у поліхіміотерапії є біохімічна модифікація дії протипухлинних препаратів, зокрема антиметаболітів.

Цитокінетичний принцип комбінації протипухлинних препаратів полягає в синхронізації клітинних циклів за допомогою одного препарату, наприклад вінкристина, що згубно діє на клітини у фазі мітозу. Клітини, не знищені препаратом, вступають у новий клітинний цикл одночасно. Коли вони знаходяться у фазі S, призначають специфічний для цієї фази препарат. Проте цей принцип, привабливий із погляду створення раціональних комбінацій хіміопрепаратів, практично неможливо використовувати для індивідуального терапевтичного режиму у конкретної хворої у першу чергу в зв'язку з гетерогенністю клітинного складу пухлини.

Ад'ювантиа хіміотерапія передбачає застосування цитостатичних препаратів після радикального лікування (частіше хірургічного, рідше променевого) з метою ліквідації мікрометастазів злоякісної пухлини. Іноді таку терапію називають профілактичною. Невидимі метастази служать причиною незадовільних результатів хірургічного або променевого лікування первинної пухлини.

Кінцевою метою ад'ювантної хіміотерапії є продовження життя хворих. За допомогою подібного лікування сподіваються збільшити безрецидивний період плину захворювання. При цьому важливо, щоб у випадку рецидиву хвороби після ад'ювантної хіміотерапії пухлина залишилася чутливою до цитостатиків. Інакше безрецидивний період збільшиться, а післярецидивний період скоротиться через виникнення резистентності до терапії, що в результаті зменшує виживання.

Критеріями ефективності ад'ювантної хіміотерапії є тривалість життя, частота рецидивів і тривалість безрецидивного періоду.

У сучасній онкології вважають раціональною багатомісячну ад'ювантну терапію. Оскільки мікрометастази складаються з гетерогенної популяції пухлинних клітин, то в них містяться клітини, які довгий час не нроліферують. Ці клітини слабо ушкоджуються або зовсім не ушкоджуються в процесі одного курсу лікування. Якщо ад'ювантна хіміотерапія обмежується одним або двома курсами, то вона впливає лише на частину клітин. Неушкоджені клітини, що залишилися, призведуть до рецидиву захворювання. З огляду на токсичний ефект цитостатиків. їхню дію на здорові клітини, що інтенсивно діляться, необхідно обов'язково дотри­муватися в процесі ад'ювантної хіміотерапії адекватних інтервалів між уведенням препаратів. Звичайно інтервали в 3—4 тижні забезпечують повну регресію ушкоджених нормальних тканин. Безупинно можна застосовувати тільки гормони й антигормони. Ефективність ад'ювантної хіміотерапії залежить також від розміру доз. Чим менше дози (наприклад, з метою поліпшення переносності), тим менш ефективно лікування в запобіганні рецидивів захворювання. Таким чином, раціональний вибір разових і сумарних доз є критерієм успішності лікування. Для ад'ювантної хіміотерапії звичайно призначають комбінації хіміопрепаратів, хоча іноді застосовується і монохіміотерапія.

Неоад'ювантна хіміотерапія — засіб лікування, при якому на першому етапі, до операції або променевої терапії, використовують цитостатики. При цьому мають на меті зменшити масу пухлини, полегшити виконання хірургічних втручань. Крім того, при наступному патологоанатомічному дослідженні віддаленої пухлини можна оцінити ступінь її ушкодження хіміо­препаратами. При значній чутливості пухлини ці ж ліки використовують і під час післяопераційної хіміотерапії, при незначному ушкодженні пухлини план післяопераційної хіміотерапії змінюють, призначають інші цитостатики. Неоад'ювантна хіміотерапія передбачає такі етапи лікування:

1) первинна або індукційна хіміотерапія з клінічною і морфологічною оцінкою її ефективності;

2) основний етап лікування — радикальна операція, рідко — променева терапія;

3) заключний етап — ад'ювантна терапія (цитостатична, променева, гормональна) або обгрунтована відмова від лікування.

Загальна характеристика побічних ефектів і чинників ризику при хіміо­терапії пухлин. Сучасні протипухлинні препарати характеризуються обмеженою вибірністю дії. їхній терапевтичний індекс дуже низький і в кращому випадку не перевищує 5, тоді як для ліків, використовуваних при інфекційних захво­рюваннях, він складає 100 і більше. В даний час не існує цитостатичних препаратів, що не мають токсичної побічної дії. У зв'язку з цим при проведенні хіміотерапії необхідно обов'язково оцінювати побічний ефект цитостатиків.

Серед побічних реакцій хіміотерапії переважають реакції, обумовлені ушкодженням клітин із високою проліферацією: кровотворних й імунокомпетентних органів (кісткового мозку, слизових оболонок травного тракту, волосяних фолікулів та ін.).

Характер побічних явищ залежить від препарату, його доз і способу введення.

Виділяють побічні ефекти, обумовлені токсичною (цитотоксичною) дією препаратів: дія, що місцево подразнює (флебіти, дерматити й ін.); системні ускладнення (міелодепресія, диспепсичний синдром, порушення репро­дуктивної функції, нейротоксичність, порушення функції печінки, нирок і інших органів, імунодепресія з розвитком інтеркурентної інфекції, ембріо-токсична й онкогенна дія). Цитостатики можуть призводити до алергічних і автоімунних реакцій. Зустрічаються ускладнення, пов'язані з непере-носимістю пухлинних засобів і обумовлені взаємодією цитостатиків з іншими лікарськими препаратами.

Умовно виділяють безпосередні, найближчі і відстрочені побічні ефекти. До безпосередніх побічних реакцій, що виявляються відразу або протягом першої доби, належать нудота, блювота, діарея, лихоманка, гіпотензивний синдром. Найближчі реакції виявляються протягом 7—10 днів — мієлодепре-сія, диспепсичний синдром, неврологічні, автоімунні порушення, токсичні ураження органів. Відстрочені побічні ефекти можливі через декілька тижнів і більше після закінчення курсу лікування.

Токсична дія на кровотворення є найбільше частим побічним ефектом хіміотерапії. Цитостатики спроможні викликати пригнічення будь-якого паростка гемопоезу, проте найбільш часто відзначається зниження показників гранулоцитарного і тромбоцитарного паростків. Тромбоцитопенія спостеріга­ється в 3—4 рази рідше, ніж лейкопенія. Найбільш виражена мієлодепресивна дія у алкілуючих препаратів, антрациклінових антибіотиків. Вибірково червоний паросток уражають (із можливістю розвитку тривалої анемії) препарати платини, метотрексат.

Для початку і проведення хіміотерапії кількість лейкоцитів повинна бути не менше 4,0x 10⁹/ л і тромбоцитів не менше 120х 10⁹/л.

Звичайно мієлодепресія , є найближчим ускладненням. Проте ряд препаратів викликають відстрочений токсичний ефект. Тому контроль показників периферійної крові необхідно продовжувати ще якийсь час після закінчення лікування (іноді до 3 тижнів).

Для лікування цитопеній можуть бути використані різноманітні засоби. Використання при цитостатичній гіпоплазії в лікувальних цілях переливання консервованої крові і її компонентів (лейкосуспензії, тромбосуспензії) малоефективно і навіть безперспективно, замісного ефекту практично не спостерігається. З цією метою використовують трансфузії компонентів крові, отримані спеціальним способом — концентровані суспензії лейкоцитів і тромбоцитів. При необхідності тривалих багатократних переливань тромбо-концентратів необхідний добір пари донор—реципієнт з урахуванням антигенів системи HLA, таких донорів легше знайти серед братів і сестер реципієнта. Переливання концентратів дозволяє уникнути інфекційних ускладнень або полегшити їх до відновлення власного кістковомозкового кровотворення.

Дуже спірним вважається застосування так званих гемостимуляторів (лейкоген, зимозан. продигіозап, нуклеїнат натрію й ін.)

Питання про призначення і люкокортикоїдів при міглодепресії остаточно не вирішене. При доведеному приєднанні автоімунного конфлікту, що збільшує цитопенію, доцільно призначення кортикостероїдів (преднізолон усередину в дозі не менше ніж 1мг/кг, дексаметазон в адекватних преднізолону дозах).

Найбільше сучасним методом лікування мієлодепресії є використання мієлотрансилантацій і факторів, що стимулюють колонії рекомбінатних біл­ків, які мають регулюючу дію на гемопоез.

Токсична дія хіміотерапії на шлунково-кишковий тракт виявляється розвитком мукозитів (стоматитів, ентеритів), діареї, нудоти, блювоти.

Лікування токсичних стоматитів, ентеритів не відрізняється за принципами дієти і фармакотерапії від звичайних форм підгострого і хронічного запалення оболонки шлунково-кишкового тракту.

Нудота і блювота належать до серйозних проявів токсичності препаратів у хворих, що одержують лікування цитостатиками. При застосуванні похід­них платини ці побічні реакції особливо виражені і часто можуть служити причиною припинення лікування.

В даний час можуть вважатися активними антиеметиками антигістаміни (блокатори Ш-гістаміну — димедрол, піпольфен, супрастин), антихолінерге-тики (скополамін, атропін, платифілін, метацин), нейролептики (аміназин, етаперазин, френолон, тизерцин, дроперидол, галоперидол). Дають позитивний ефект метоклоирамід (реглан, церукал). У клінічну практику ввійшли препарати — антагоністи 5-НТ-З рецепторів: зофран, кітрил і навобан, що запобігають блювоті в 70—80% хворих.

Необхідно робити корекцію не тільки непотамованої блювоти, але і її наслідків — обезводнення, порушення електролітного балансу.

Кардіотоксичний ефект виникає практично тільки при лікуванні антрациклінами (адріаміцин, рубоміцин) і дуже рідко при використанні інших цитостатиків (циклофосфамід, фторурацил). Ранні прояви кардіотоксичності — падіння артеріального тиску, синусова тахікардія, аритмія, лівошлуночкова дисфункція, біль в області серця. Більш пізні прояви — синдроми міокардиту і перикардиту, іноді інфаркт міокарда. Пізні прояви кардіотоксичності — дегенеративні кардіоміопатії з лівошлуночковою недостатністю й ін. Основним способом профілактики є дотримання сумарних доз препаратів. Необхідно раннє виявлення кардіотоксичності за допомогою ЕКГ. Лікування проводять по загальних принципах терапії серцевої патології.

Ураження органів сечовивідної системи у процесі хіміотерапії найбільше виражені при використанні похідних платини. Основним у механізмі пошкоджуючого впливу протипухлинних препаратів на нирки є, очевидно, безпосередня цитотоксичність і автоімунний характер ускладнень. З метою попередження нефротоксичності в хворих із підвищеним ризиком розвитку цього ускладнення проводиться постійний динамічний контроль загального аналізу сечі і біохімічних показників. При підвищенні рівня креатиніну >120 ммоль/л, иротеїнурії, циліндрурії, гематурії протипоказане введення препаратів платини, меготрексату. Дози інших препаратів знижують на 50%. З метою запобігання токсичної ураження нирок при використанні препаратів платини застосовують гіпергідратацію (внутрішньовенно вводять до 3 л рідини), форсований діурез (манітол 25—50 г, лазикс 40— 80 мг і ін.).

Алопсція є проявом токсичного ушкодження придатків шкіри (придушення проліферації епітелію волосяних фолікулів) при використанні деяких цитостатиків (адріаміцина, дактиноміцина, циклофосфана, вінбластина, вінкристина, платидіама). Алопеція оборотна, проте є важкою психічною травмою для хворої. Повне відновлення волосяного покриву голови відбувається через 3—6 місяців після закінчення медикаментозного лікування.

Реакції з боку вен (флебіти, тромбофлебіти, флебосклероз) розвиваються частіше після декількох уведень цитостатиків (найбільш часто вінбластина, адріаміцина й ін.). Запально-склеротичні реакції з боку поверхневих вен виявляються по-різному — від значного болю по ходу судин уже під час ін'єкції до флебітів, тромбофлебітів, флеботромбозів із виходом в облітерацію вен. З метою профілактики ускладнень з боку вен використовують ін'єкції розчинів цитостатиків у мінімально припустимих дозах. Краплинні інфузії у великій кількості рідини служать найкращим засобом попередження ушкодження вен. При струминному введенні доцільно "промивання" вени ізотонічним розчином хлориду натрію. Ін'єкції препаратів повинні провадитися поперемінно в різноманітні вени. Лікування флебітів, тромбофлебітів, викликаних уведенням цитостатиків, не відрізняється від лікування цих захворювань, викликаних іншими причинами. якої проведене хірургічне втручання. Об'єм операції: екстирпація матки з придатками, резекція великого чіпця. Після гістологічного дослідження встановлений діагноз: рак яєчників, стадії Т2а Nx Mo. Призначте лікування.

Задача № 2. У хворої Б. 54 років скарги на кров'янисті виділення з піхви після статевого контакту. Проведене роздільне діагностичне вишкрібання слизової оболонки цервікального каналу та порожнини матки. Гістологічне дослідження виявило плоскоклітинний рак шийки матки. Після повного обстеження встановлений діагноз: рак шийки матки стадії ТЗ N1 Мо. Призначте лікування.

Задача № 3. У хворої 3. після проведення курсу дистанційної променевої терапії з'явилися гіперемія шкіри, набряк, почуття печіння в зоні, що опромінювалась. Встановіть діагноз та призначте лікування.

Задача № 4. До початку проведення хіміотерапії у хворої Н. встановлено: кількість лейкоцитів 2,5* 10⁹/ л і тромбоцитів 100* 10⁹/л. Чи можна призначати курс хіміотерапії? Якщо є потреба, то як провести корекцію гематологічних показників?