Клиническая фармакология тромболитических средств

В отличие от антитромбонитарных препаратов, прямых и непрямых анти­коагулянтов. действие которых напраатено на предотвращение громбосюразо-вания. механизм действия тромболитических средств заключается в растворе­нии фибринового тромба и восстановлении кровотока в соответствующем органе или era части.

Для этого необходимо повысить фибринолитическую активность крови больного введением активированного нлазмина, увеличивая тем самым его содержание в крови, или введением активаторов плазминогена, которые уси­ливают образование плазмина из эндогенного плазминогена.

Наиболее употребляемые в настоящее время тромболитические препараты по механизму действия являются активаторами эндогенного плазминогена (табл. 20.7):

• стрептокиназа- гетерогенный активатор плазминогена, получаемый из некоторых штаммов стрептококков или рекомбинантно;

• стрегггодеказамодифицированная стрептокиназа;

• урокиназа— фермент, который непосредственно превращает плазмино-ген в плазмин; проуроккназа(одноцепочечная урокиназа);

• тканевый (эндотелиальный) активатор плазминогена(ТАП, альте плаза);

• ацилированный комплекс стрептокиназы с плазминогеном (АПСАК, ани-стреплаза).

Противопоказаниямик проведению тромболитической терапии являются про­должающееся кровотечение, недавнее (последние 10 дней) кровотечение, хирур­гическое вмешательство или травма, состояния, при которых высока вероятность кровоизлияния в мозг (диагностированная опухоль мозга, первые 3 мес после геморрагического инсульта, черепно-мозговой травмы или нейрохирургического вмешательства), геморрагический диатез, расслаивающая аневризма аорты.

Стрептокиназа— прямой активатор плазминогена. Это одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 47 000 Д, который вырабатывается из куль­туры β-гемолитического стрептококка группы С либо рекомбинантно.

Стрептокиназу вводят внутриартериально, внутривенно, применяют мест­но (интракоронарно, эндоплеврально). Для проведения тромболитической те­рапии при остром инфаркте миокарда средняя доза стрептокиназы составляет 1 500 000 ME. Существуют различные схемы назначения стрептокиназы. Од­новременно назначают аспирин и гепарин или низкомолекулярные гепарины. Лечение проводят под контролем АД и ЭКГ.

Фармакодинамика.Стрептокиназа стимулирует превращение эндогенного плазминогена в плазмин, причем она приблизительно в одинаковой степени активирует как связанные с фибриновым тромбом, так и свободные, циркули­рующие в крови молекулы плазминогена.

Действие стрептокиназы начинается через 30-60 мин после внутривенного введения, быстро достигая максимума. После прекращения введения снижение концентрации фибриногена, повышение содержания продуктов деградации фиб­рина, усиление тромболитической активности отмечают еще в течение 4-12 ч.

Фармакокинетика.При приеме внутрь стрептокиназа разрушается в желу­дочно-кишечном тракте. Стрептокиназа метаболизируется путем гидролиза, Т_1/2 около 23 мин.

Стрептокиназу получают из культуры бактерий, поэтому она обладает ан­тигенными свойствами. В крови человека всегда обнаруживаются антитела к стрептокиназе, что связано с большой распространенностью стрептококковой инфекции. Часть стрептокиназы связывается с антистрептокиназами, инак-тивируется ими, образующиеся комплексы частично выводятся с мочой, а ча-

356 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия о- Глава 20

стично разрушаются в печени и селезенке. У больных с заболеваниями печени клиренс стрептокиназы снижается. Титры антисгрептокиназных антител быс­тро нарастают в течение нескольких лней ноете ее ввеления, через несколько недель достигают пика и долго остаются повышенными.

НЛР. В связи с антигенными свойствами стрептокиназы возможны аллер­гические реакции: повышение температуры тела, крапивница, бропхоспазм, реже анафилактический шок. Из-за динамики антистрептокиназных антител не рекомендуется повторное введение стрептокиназы после проведенного ле­чения, а также сразу после перенесенной стрептококковой инфекции. Для профилактики аллергических реакций возможно применение глюкокоргико-стероилов или аптигистаминных препаратов перел ввелением стрептокиназы.

Со стороны системы гемостаза возможны осложнения в виде кровотече­ний различной тяжести. В отдельных случаях бывают реперфузионные арит­мии (при остром инфаркте миокарда), отек легких (преимущественно при интракоронарном введении препарата больным с обширным инфарктом мио карда), снижение АД при быстром введении.

Стрептодеказа препарат стрептокиназы из группы иммобилизированных ферментов, получен путем нанесения стрептокиназы (ее иммобилизации) на водорастворимую полисахар ид ну ю матрицу. В связи с тгим стрептодеказа дли­тельно циркулирует в крови, оказывая пролонгированное тромболитическое действие. Активность стрептодеказы измеряется в фибринолитических едини­цах (ФЫ). Введение 1 средней терапевтической дозы стрептодеказы вызывает повышение фибриполитической активности крови в течение 48-72 ч,

По действию, показаниям, противопоказаниям стрептодеказа аналогична стрептокиназе.

При применении стрептодеказы геморрагический синдром возникает реже, а обшие аллергические реакции аналогичны таковым при введении стрепто­киназы. Геморрагические осложнения, как правило, отмечаются при факто­рах риска, а также при сочетании стрептодеказы и гепарина.

Урокиназа — фермент, который непосредственно превращает плазминоген в плазмин. Впервые обнаруженный в моче человека и ошибочно принятый за киназу, этот фермент был назван урокиназой. Однако поскольку он обнару­живается также в крови, его правильнее называть активатором плазминогена урокипазного типа. В настоящее время препарат урокиназы производится ре-комбинантным путем.

Т, , урокиназы 15-20 мин. Основной путь элиминации разрушение и выведение печенью.

Урокиназа активна только in vivo в контакте с фибрином (тромбом), но очень слабо действует на фибриноген, т.е. является более избирательным тромбатити-ком и реже вызывает геморрагические осложнения. В отличие от стре1гтокиназы урокинага лишена антигенных свойств, ее можно назначать повторными курса­ми. она реже вызывает аллергические реакции, лучше переносится больными.

Проурокиназа (еаруплаза) является предшественником урокиназы. Актива­тор плазминогена урокипазного типа секретируется в форме профермента. названного проурокиназой. .Это од ноне почечный гликопрогеид с молекуляр­ной массой 54 000 Д. который под действием плазм и на и других сериновых протеаз легко превращается в лвухненочечную форму (урокиназу). По сравне-

Анемии и нарушения в системе гемостаза ♦ 357

нию со стрептокиназой и урокиназой проурокиназа высокоспёцифична в от­ношении связанного с фибрином плазминогена и имеет более продолжительный Т_]/3. Существуют две формы рекомбинантной проурокиназы - негликозилиро-ванная (саруплаза) и гликозилированная.

ТАП (альтеплаза)представляет собой сериновую протеазу с молекулярной массой 72 000 Д, которая синтезируется преимущественно эндотелиальными клетками сосудов.

ТАП избирательно действует в отношении связанного с фибрином плаз­миногена, что обеспечивает его преимущественную активацию на поверхнос­ти фибринового тромба.

ТАПне обладает антигенными свойствами и не оказывает существенного влияния на гемодинамику, пирогенные и аллергические реакции на введение ТАП встречаются редко.

В последние годы ТАП для клинического применения получают ДНК-реком-бинантным методом. Препарат одноцепочечного ТАП, полученного рекомби-нантным методом, получил название «альтеплаза». Т_|/г альтеплазы 4—8 мин.

В случае кровотечения для нейтрализации действия ТАП внутривенно вво­дят неспецифический ингибитор сериновой протеазы апротинин (контрикал, трасилол).