Клиническая фармакология прямых антикоагулянтов

Антикоагулянты прямого действия - антитромботические препараты, не­посредственно влияющие на активность циркулирующих в крови факторов свертывания.

Общим свойством применяемых в настояшес время прямых антикоагулян­тов является их способность тормозить ферментную активность тромбина (или фактора Па), который играет ключевую роль в тромбообразовании. По основ­ному механизму антитромботического действия все прямые антикоагулниты можно рассматривать как ингибиторы тромбина.

Гепарин— естественный прямой аншкоа^'лянт. состоящий из цепей суль-фатированных гликозаминогликанов различной хшны и молекулярной мас­сы. От хшны цепей зависят биологические эффекты гепарина. Различают сле­дующие группы этих испей:

• фракции, состоящие из ли- и тетрасахаридов. которые лишены сродства к антитромбину IIIи поэтому не оказывают антикоагулянтного действия, но влияют на некоторые другие процессы;

• фракции с молекулярной массой 1700 5400 Д. в комплексе с антитром­бином Ш активно ннактивируют фактор Ха и в более слабой степени - тром­бин, что сближает эти фракции с ннжомолекуднрнычи гепарнначи;

• крупномолекулярные фракции (молекулярная масса от 5400 до 24 000 Д), и комплексе с антитромбином Ш оказывающие преимущественно антитром-биновое и антикоагулянтное действие, но значительно слабее ингибируюише фактор Ха. В большинстве препаратов средне- и крупномолекулярные фрак­ции преобладают, поэтому препараты оказывают преимущественно анти-Ха и антикоагулянтное действие.

350 о Клжшческйн фармакология и фармакотерапия <■ Гшт 20

Гепарин вырабатывается в основном тучными клетками во всех тканях организма, его наибольшая концентрация наблюдается в легких и печени. Для клинического применения гепарин получают ИЗ слизистых оболочек свиньи и ле1ких крупного poiaroio скота. Наиболее широко используют натриевую и кальциевую (калышпарип. гепарибене) соли гепарина. Кальциевые соли гепа­рина вводят только подкожно. В связи с тем. что препараты гепарина различа­ются по происхождению и степени очистки, их дозы выражают не в милли­граммах, а в международных единицах (ME).

Гепарин обычно вводят пугем .злитсльной внутривенной инфузии, кото­рую при необходимое^ достижения быстрой гипокоа!удяции {острые иди массивные тромбоэмболии) можно начинать с болюсного введения препарата. Дозу гепарина подбирают по активированному частичному тромбопластино­вому времени. При лечении большинства видов тромбозов вводят такие дозы [епарина, при которых время свертывания поддерживается на уровне в 1,5-2 раза выше, чем в контроле.

С профилактической целью малые дозы гепарина вводят подкожно (в об­ласть живота). К внутримышечным введениям 1епарина прибегать не следует, так как в богато васкуляризованной мышечной ткани в местах инъекций бы­стро образуются не всегда выявляемые, но легкоиифииирующисся гематомы, из которых гепарин плохо реюрбируе!ся в кровь. В результате возможны не-предсказуемые перепады антикоагудянтного действия препарата,

Гепарин применяют местно в виде мази. геля, которые 2—.1 раза в сутки наносят тонким сдоем на поврежденные участки (тромбофлебит поверхност­ных вен, постинъекционные флебиты, тромбоз геморроидальных вен) и но возможности осторожно втирают.

Фармакодинамнка. Гепарин связывается с антитрочбином IIIи образует комплекс, который в первую очередь инактивирует тромбин (фактор Па). Препарат подавляет также Ха. IXa. Vila и другие <ракторы свертывания крови (ем. рис. 20.1). Ингибирование тромбина сопровождается снижением коагуля­ции (подавляется переход фибриногена в фибрин и увеличивается активиро­ванное частичное тромбопласгиновое время).

Ингибирование протромбиназы (фактор Ха) в основном ироявтяется анти-тромботическим действием. Ингибируя медиаторы воспаления (пистамин. ееро-тонин, калликреин), гепарин оказывает слабое противовоспалительное действие.

Фармакокннетнка.Гепарин практически не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, хорошо всасывается при подкожном введении. Не прони­кает через плаценту и в молоко. В значительной степени связывается с липо-протеидами. меньше - с фибриногеном, глобулинами, незначительно — с альбуминами плазмы. Препарат метаболизируегся в печени и почках до низко­молекулярных фрагментов. В неизмененном виде ашминируется почками лишь при внутривенном введении в больших дозах. Обилий клиренс (0,5-2.0 мл/мин) и Т,., (30-150 мин) зависят от дозы. Т,, укорачивается у курильщиков, резко уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии и незначительно - при ве­нозных тромбозах, остром некрозе печени, может увеличиваться при выражен­ных нарушениях функции почек, печени.

Противопоказания.Внутреннее кровотечение, геморрагический диатез, ге-моррагический инсульт или хирургическое вмешательство на головном или

Анемии и нарушения в системе гемостаза ♦ 351

спинном мозге, органах моче пол овой системы в послелние 2 чес. неконтро­лируемая артериальная гипертензия. тяжелая почечная или печеночная недо­статочность. варикозное расширение вен пищевола, подозрение на расслаива­ющую аневризму аорты или острый панкреатит, острый перикардит.

НЛР. Самое частое осложнение гепаринотерапии - кровотечение. Частота кровотечений при лечении гепарином колеблется в широких пределах и зави­сит от дозы препарата, способа era введения и некоторых других факторов. Риск возникновения кровотечений повышен у пожилых лиц, больных с по­чечной или печеночной недостаточностью и при одновременном назначении с аспирином или тромболитическими препаратами, а также у лип в состоянии хронической гипоксии.

При применении гепарина возможно развитие тромбоиитопении. Ранняя тромбонитопения, возникающая в первые 3 4 дня применения препарата, бывает, как правило, умеренной (число тромбоцитов редко снижается менее 100 1(У7л), чаше всею остается бессимптомной и не дает осложнений. Значительно более серьезным осложнением становится отсроченная иммунная тромбоиитопения (на 6-12-й лень) с более выраженным и стабильным снижением количества тромбоцитов, иногда осложняющимся геморрагиями и рикошетными тромбо­зами. Это состояние требует немедленного отказа от введения гепарина и пере-хола на другие методы ант итромботичеекой профилактики и терапии.

Из других осложнений гепаринотерапии следует отметить остеопороз, ко­торый становится диагностируемым при длительном применении препарата (более 2—4 нед). алопецию, аллергические реакции, повышение активности аминотрансфераз.

Низкомолекулярные гепярнны (НМГ) получают путем деполимеризации обычного гепарина, в них преобладают фракции с молекулярной массой ме­нее 5400 Д и почти полностью отсутствуют крунномолекулярные компоненты (более 12 000 Д), преобладающие в обычном гепарине.

НМГ ингибируют преимущественно фактор Ха (анти-Ха-активность), а не тромбин (анти-Па-активность). По ряду свойств НМГ и обычный гепарин не различаются. Препараты не проникают трансплапенгарно в плод, стимулиру­ют фибринолиз. главным образом путем усиления выброса и* 'эндотелия в кровь тканевого активатора плашиногена.

Механизмы и пути клиренса обычного гепарина и НМГ различны. Выве­дение НМГ происходит медленнее и равномернее, чем обычного гепарина. НМГ выводится в основном почками. При почечной недостаточности Т,- НМГ значительно увеличивается.

НМГ вводят подкожно в область живота кнаружи от краев прямых мышц ниже пупка. Из подкожной клетчатки НМГ хорошо и быстро всасываются в кровь. Внутри мы щечное введение НМГ, как и обычного гепарина, противо­показано. Внутривенное введение НМГ вполне допустимо (натриевые соли), но применяется редко для получения немедленного антитромботического эф­фекта (например, при тромбоэмболии легочной артерии, остром инфаркте миокарла).

Дозы НМГ измеряют в ME анти-Ха. Единицы обычного гепарина и НМГ не соответствуют друг другу, их нельзя переводить одни в другие.

Противопоказания к назначению НМГ такие же, как у обычного гепарина.

352 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 20

Дальтепарин натрия(фрагмин, тедельпарин) имеет среднюю молекулярную массу 5700 Д, получается из нефракционированного свиного гепарина мето­дом деполимеризации азотной кислотой. Фрагмин можно применять не толь­ко подкожно, но и внутривенно благодаря дополнительной очистке.

Фармакокинетика.Биодоступность препарата около 90%, Т_1/2 после под­кожной инъекции 3-4 ч, после внутривенного введения 2 ч. Выводится пре­имущественно почками.

Применяется при остром тромбозе глубоких вен или тромбоэмболии ле­гочной артерии.

Надропарин кальция(фраксипарин) - низкомолекулярный гепарин, полу­чаемый из нефракционированного гепарина методом деполимеризации. Мак­симальная концентрация достигается через 3 ч после введения препарата. 98% препарата присутствует в крови в биологически активной форме. Т_1/2 3 , 5 ч п р и подкожном введении, но анти-Ха-активность проявляется в течение 18 ч пос­ле инъекции.

Эноксапарин натрия(клексан, ловенокс) — низкомолекулярный гепарин (молекулярная масса 4500 Д), получаемый из стандартного гепарина методом деполимеризации.

При подкожном введении быстро и практически полностью поступает в кровь. Пик анти-Ха-активности в плазме крови достигается через 3-5 ч. Пре­парат в незначительной степени метаболизируется в печени с образованием малоактивных метаболитов. Т_1/2 около 4 ч. Анти-Ха-активность в плазме опре­деляется в течение 24 ч после однократной инъекции. Выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Назначают подкожно. При гемодиализе препарат вводят в артериальную линию.

Применяется для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболии.