Контроль эффективности и безопасности лечения

При использовании препаратов, влияющих на процессы гемостаза, необ­ходимо следить за возможными симптомами кровотечения:

• опенить длительность кровотечения из мест инъекций;

• отслеживать появление подкожных кровоизлияний;

• кровоточивость десен:

• изменение цвета кала и мочи.

Большое значение для оценки эффективности и безопасности лечения отво­дится лабораторным методам контроля за показателями гемостаза (см. табл. 20.4).

Э<$фск1ивную и безопасную лозу гепарина подбирают, ориентируясь на величину активированною частичного тромбопластиновою времени (АЧТВ). Для лечения большинства видов тромбозов используют дозы гепарина, кото­рые обеспечивают увеличение величины АЧТВ в 1,5-2,5 раза выше, чем до начала лечения. Повышение уровня АЧТВ более чем в 2,5 раза требует умень­шения дозы. При передозировке прямых антикоа!улянтов и упюзе кровотече­ния назначается протамина сульфат.

При терапии гепарином также необходимо периодически оценивать коли­чество тромбоцитов в крови, гак как длительное использование прямых анти­коагулянтов может привести к тромбопитоиении.

Лечение непрямыми антикоагулятами проводят под контролем протром-бинового времени (ПВ). Величина ПВ может существенно изменяться в зави­симости от характеристик используемого в тесте тромбоиластина. Поэтому для оценки терапии непрямыми антикоагулянтами чаше используется вели­чина. обозначаемая как международное нормашзованное отношение (International Normalized Ratio или сокращенно INR).

ПВ пациента

х ISI. vie ISI — международный индекс

нормальное ереОнсе точение ПВ чувствительности тромбоиластина.

Величину INR у больного, получающего непрямые антикоагулянты, сле­дует измерять начиная со второго дня лечения. При терапии венозных тром­бозов. тромбоэмболии легочной артерии и заболеваний клапанов сердца уро­вень INR следует поддерживать на уровне 2,0-3,0. Лечение артериальной тромбоэмболии, рецидивирующих системных эмболии и профилактика тром­бозов у больных с искусственными клапанами сердца требуют поддержания более высокого значения INR — 3,0-4.5.

Повышение величины INR более 4,5 требует уменьшения дозы непрямых антикоагулянтов. При передозировке последних больному назначают витамин К, этамзилаз и свежезамороженную плазму.

()б эффективности тромболитических средств свидетельствует восстанов­ление кровотока в зоне тромбоза. Применение этих ЛС сопровождается уве­личением тромбинового времени (см. табл. 20.4) в 2-4 раза по сравнению с

342* Клиническая фармакология и фармакотерапия О Глава 20

исходным и снижением концентрации фибриногена в 2—3 раза. При кровоте­чениях, вызванных применением тромболитических средств, применяют ап-ротин, высокие дозы е-аминокапроновой кислоты и фибриногена.

Контроль безопасности лечения при использовании тиклонидина заклю­чается в проведении через каждые 10 дней общего анализа крови (для предуп­реждения развития лейко- и нейтропении).

20.6. Применение ингибиторов циклооксигеназы в фармакотерапии тромбофилий(клиническая фармакология ингибиторов циклооксигеназы подробно рассмотрена в главе 24)

Ацетилсалициловая кислота(аспирин) - антитромбоцитарный препарат, наиболее часто применяемый при лечении и профилактике сердечно-сосуди­стых заболеваний.

Фармакодинамика.Механизм действия ацетилсалициловой кислоты заклю­чается в торможении агрегации тромбоцитов путем необратимого подавления активности циклооксигеназы, что приводит к уменьшению синтеза тромбокса-на Aj (рис. 20.2). Большие дозы подавляют образование простаииклина. Благо­даря необратимому торможению тромбоцитарной оксигеназы антиагрегантный эффект аспирина сохраняется в течение 5—7 дней после однократного приема. По мере увеличения концентрации препарата в крови последовательно разви­ваются антиагрегантный эффект, затем жаропонижающий и аналгезирующий, а далее урикозурический¹ и противовоспалительный эффекты.

В дозе 1000-1500 мг/сут препарат уже через 1-3 ч подавляет функции тромбоцитов на 3-7 дней, что соответствует продолжительности жизни тром­боцитов. В суточной дозе 2—3 г ацетилсалициловая кислота незначительно усиливает фибринолитическую активность и снижает синтез фибриногена. В

Тромбоциты

-*1 ^»

АДФТромбоксан СТДиклооксигенаэа^»

Снижение содер­жания цАМФ

Стимуляция GP-рецепторов

I
Агрегация

Дипиридамол

Рис. 20.2.Точки приложения действия антитромбоцитарных препаратов.

Повышение концентрации мочевой кислоты в моче.

Анемии и наришетгия в системе гемсхчаза # 343

больших лозах ацетилсалициловая кислота уменьшает синтез витамин К-эа-висимых факторов свертывания в печени. Вопрос о минимальной эф<ректив-ной лозе аспирина в качестве антиагрегантното средства остается спорным. БОЯЫШК лозы препарата оказывают ингибируюшее действие не только на об­разование тромбоксана А, в тромбоцитах (положительный эффект), но и на синтез проаациклина (простагланлина) в эндотелии сосудов, чем снижается антиагрегантный эффект препарата.

Фармакокинетика. Ацетилсалициловая кислота быстро и полно всасывает-ся при приеме внутрь, максимальная концентрация в крови достигается через 20—30 мин. Связывание с белками зависит от концентрации и составляет 49— 10%. Метаболизируется на 50% при первом прохождении через печень с обра­зованием метаболитов — салициловой, гентизиновой кислот и др. Выводится в основном почками в виде метаболитов, Т, , зависит от дозы и составляет для салициловой кислоты 2. 4 и 20 ч для доз 0,5. 1 и 5 г соответственно.

HJIP. Самыми частыми НЛР ацетилсатиниловой кислоты являются желу­дочно-кишечные расстройства, связанные с раздражающим действием препа­рата на слизистую оболочку желудочно-кишечного факта. Серьезные крово­течения и геморрагические инсульты при приеме малых доз аспирина встречаются довольно редко. Кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты метут возникать у бальных с нераспознанной язвенной болезнью, дру1ими заболеваниями с повышенной склонностью к кровотечениям или при применении ацетилсалициловой кислоты в комбинации с другими противо-свертываюшими препаратами (гепарином, тромболитичеекими ЛС). Возмож­ны аллергические реакции (сыпь, анафилактический шок), бронхосназм (у больных с аспириновым вариантом бронхиальной астмы).

Взаимодействие с другими препаратами. Антиагрегантное действие усили­вается при совместном применении с гепарином, непрямыми антикоагулян-гами, другими антиагрегантами, но при этом увеличивается риск побочных эффектов. Глюкокортикостероиды усиливают ульперогенное действие¹, аие-гилсатиниловая кислота уменьшает эффект сниронолактона и урикозуричес-ких средств.

Ацетилсалшшлат лизина. Благодаря соединению с лизином ацетилсалици­ловая кислота приобретает некоторые особые фармакокинетические свойства: возможность парентерального введения (внутримышечно, внутривенно струйно или капельно). высокую биодоступность при приеме внутрь, меньшее число побочных эффектов.

Индобуфен подавляет агрегацию тромбоцитов путем угнетения пиклоокси-геназы и тромбоксансинтетазы (см. рис. 20.2).

Фармакокинетика. Быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч. Связь с белками плазмы состав­ляет Ш%. Выводится преимущественно с мочой, в основном в виде метаболи­тов. Т,, 8 ч.

IUIP индобуфена включают в себя диспепсические явления, обострение язвенной болезни, желудочно-кишечные кровотечения, кровоточивость де-

У.тыкрогенный способствующий образованию язвенных дефектов слизистой оболочки агелу-лочно кишечного тракта.

344 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 20

сен, гематурию. Индобуфен не назначают при геморрагических диатезах, эро­зивных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, беременности, повышен­ной чувствительности к препарату.

20.7. Клиническая фармакология блокаторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов GP llb/llla

Тиклопидин(тиклид) является производным тиенопиридина.

Фармакодинамика.Тиклопидин является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ и большинством других индукторов (колла­ген, тромбин, арахидоновая кислота, серотонин и др.). Тиклопидин тормозит также реакцию высвобождения тромбоцитов, повышает деформируемость эрит­роцитов и вязкость цельной крови. Под действием тиклопидина уменьшается связывание фибриногена со специфическими мембранными рецепторами -гликопротеиновых комплексами (GP) IIb/IIIa¹.

Антиагрегантный эффект тиклопидина обычно проявляется через 2 4 — 4 8 ч после приема внутрь и достигает максимума через 3-5 дней. Значительная анти-агрегантная активность тиклопидина сохраняется в течение 72 ч после отмены препарата, а индуцируемая АДФ агрегация тромбоцитов возвращается к исход­ным значениям через 4—8 дней после отмены препарата. Для получения быстрого антиагрегантного эффекта лечение часто начинают с одновременного приема аспирина, дающего немедленный эффект, и тиклопидина, нарушающего функ­цию тромбоцитов позже и в более широком диапазоне. После совместного при­ема в течение 6—7 дней переходят на длительную терапию только тиклопидином.

Фармакокинетика.Быстро абсорбируется после приема внутрь, достигая максимальной концентрации в крови через 2 ч, биодоступность составляет 80-90% (увеличивается при приеме после еды). Связывается с белками крови на 98%. Метаболизируется в печени с образованием метаболитов, один из которых фармакологически активен. Т_1/2 после однократного приема внутрь составляет 7—8 ч, а последействие сохраняется в течение 5—7 дней после отме­ны препарата. Экскретируется с мочой в основном в виде метаболитов.

НЛР.Тиклопидин у 5-7% больных вызывает тошноту, понос и другие дис­пепсические явления, а также кожную сыпь, повышение уровня печеночных ферментов. Самым серьезным, хотя и нечастым, осложнением терапии являет­ся развитие лейкопении и нейтропении, доходящей в отдельных случаях до агранулоцитоза. При назначении тиклопидина следует проводить системати­ческий контроль картины крови. Желудочно-кишечные кровотечения встреча­ются реже, чем при лечении аспирином. Тиклопидин отменяют за 10-14 дней до оперативного вмешательства, чтобы уменьшить риск кровотечения.

Противопоказания.Гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания крови, при которых увеличено вре­мя кровотечения, лейкопения, тромбоцитопения, тяжелые нарушения функ­ции печени, беременность, лактация.

¹ Фибриноген связывает между собой соседние тромбоциты посредством активированных гли-копротеиновых комплексов IIb/Ша.

Анемии и нарушения в системе гемостаза ■*■ 345

Клопидогрель(плавике), как и тиклопидин, является производным тиено-пиридина.

Фармакодннамика.Механизм антиагрегантного действия клопидогреля и тиклопидина, по-видимому, одинаков, но выраженность этого действия боль­ше у клопидогреля. Клопидогрель преимущественно подавляет АДФ-индуци-рованную агрегацию тромбоцитов (см. рис. 20.2) и, вероятнее всего, влияет на рецепторы GP Ilb/llla.

Торможение агрегации тромбоцитов развивается через 2 ч после приема. Терапевтическое антиагрегантное действие стабилизируется через 3-7 дней от начала терапии и продолжается 1 нед (время обновления тромбоцитов) после прекращения лечения.

Препарат ингибирует агрегацию тромбоцитов в значительно меньших до­зах, чем тиклопидин, лучше переносится больными, реже дает побочные эф­фекты и, что особенно важно, почти никогда не вызывает лейкопении и ней-тропении. Это позволяет применять его достаточно длительно.

Фармакокиыетнка.При приеме внутрь клопидогрель быстро всасывается, связь сбелками крови составляет 94—98%, метаболизируется в печени с обра­зованием метаболитов, выводится с мочой и фекалиями. Т основного мета­болита 8 ч.

20.8. Клиническая фармакология антагонистов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов GP Ilb/llla

Заключительный этап агрегации — связывание тромбоцитов друг с другом — осуществляется через их гликопротеиновые рецепторы GP ПЬ/Ша и фибри­ноген. Блокада этих рецепторов нарушает агрегацию тромбоцитов независимо от вызвавшей ее причины.

В отличие от тиклопидина и клопидогреля препараты этой группы являются мощными немедленно действующими ингибиторами всех видов агрегации тром­боцитов, поэтому их используют в неотложных случаях. Кроме того, они потен­цируют и пролонгируют действие тромболитических препаратов. Этим определя­ются основные сферы применения указанной группы ингибиторов GP ПЬ/Ша.

Абциксимаб(ReoPro) представляет собой Fab-фрагмент химерных моно-клональных антител мыши/человека 7ЕЗ.

Фармакодинамика.Препарат связывается с интактным гликопротеиновым рецептором GP ПЬ/Ша. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, так как предуп­реждает связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных молекул с рецепторным участком GP ПЬ/Ша на активированных тромбоцитах.

Фармакокннетика.После внутривенного болюсного введения концентра­ция свободного абциксимаба в плазме быстро снижается. Внутривенное бо-люсное введение препарата в дозе 250 мкг/кг с последующей непрерывной инфузией со скоростью 10 мкг/мин создает примерно постоянный уровень свободного препарата в плазме на протяжении всей инфузии. По окончании инфузии концентрация в плазме быстро уменьшается в течение примерно 6 ч, а затем снижается более медленно. Исходный 1 менее 10 мин, а Т_]/г второй фазы — около 30 мин. Функция тромбоцитов обычно восстанавливается в те-

346 <■ Клиническая фармакология и фармакотерапия ■> Глава 20

чение 48 ч, хотя абциксимаб сохраняется в крови в связанном с тромбоцитами состоянии до 10 дней.

НЛР.При применении абциксимаба возможны кровотечения различной локализации и тяжести, аллергические и иммунопатологические реакции, ар­териальная гипотензия, нарушения ритма и проводимости, тошнота, рвота, диарея или запор, миопатия, миалгия, инфекции мочевых путей, задержка мочи, нарушение функции почек.

Противопоказания. Кровотечение, нарушения мозгового кровообращения, геморрагический диатез, тромбоцитопения, прием пероральных антикоагулян­тов, недавняя обширная хирургическая операция или травма, тяжелая артери­альная гипертензия, гиперчувствительность к компонентам препарата. Препа­рат может применять только опытный врач, располагающий достаточными диагностическими и терапевтическими возможностями, и только у больных с высоким риском острого тромбоза коронарных артерий.