Клиническая фармакология непрямых антикоагулянтов

Антикоагулянтами непрямого действия называют антитромботические пре­параты, которые нарушают образование в печени активной формы витамина К, необходимого для синтеза предшественников протромбина и некоторых других факторов свертывания (факторы VII, IX, X). По механизму действия непрямые антикоагулянты являются конкурентными антагонистами витамина К.

Основным преимуществом этих препаратов является возможность приема внутрь, что делает удобным их длительное использование как с лечебной це­лью, так и для профилактики тромбозов.

Непрямые антикоагулянты назначают внутрь в 2-3 приема в день, причем дозы разных препаратов неодинаковы и подбираются индивидуально [150-500 мг/сут для пелентана (неодикумарина), 1 2 — 1 6 мг/сут для синкумара и 2-4 мг/сут для варфарина]. Препараты индандиона (фенилин) из-за высокой токсичности в настоящее время применяются редко.

Фармакодинамика.Непрямые антикоагулянты блокируют в гепатоцитах конечный этап образования витамин К-зависимых факторов свертывания (фак-

Анамии и ищктенин в система гемостаза <■ 353

торов II. VII, IX. X) - карбокеилирование. в результате чего возникает типо-коатуляпия, препятствующая появлению и проптесеированию тромбонов.

Эффекты различных препаратов различаются но скорости возникнове­ния и динамике развития гипокоатуляции. а также по срокам ее сохранения после отмены препарата. Эти различия связаны с разной биодоступноетью и продолжительностью последействия разной скоростью выведения из орга­низма.

Непрямые антикоагудянты значительно различаются и по силе ингибиру-юшего действия на карбоксилирование факторов свертывания крови, в связи с чем очень различаются их сугочные дозы (табл. 20.6).

Фармакокинетикл.Непрямые антикоагулянты на Ы)-9()% абсорбируются при приеме внутрь, связываются с альбуминами плазмы на 90% и более. мета-болизируются микросомальными ферментами печени. Метаболиты зкекрети-руются с желчью в кишечник, повторно всасываются в кровь и вновь выделя­ются почками и частично кишечником. Препараты проникают через плапенту и могут вызвать геморрагические нарушения и аномалии развития плода (из­менения лицевого черепа, провалившийся нос и др.).

Взаимодействиес другимиЛС. На :крфективность непрямых антикоагаян-тов влияют различные факторы. Усиливают их действие алкоюль, уксус, аце­тилсалициловая кислота, НПВС, кордарон, пенициллин. ампициллин. тегра-пиклины, левомипегин. статины. тироксин. трициклические антидепресеанты и лр. Ослабляют действие непрямых антикоагудянтов барбитураты, галопери-дол, хатесгирамип, глюкокортикостероиды, рифам пи пин. витамины труппы К. поливитамины.

Антикоагудянты непрямою действия могут усиливать гипогдикемичеекое действие препаратов суд тиранил мочевины, токсические :мрфекты дифенина. ульперотенный чффект глюкокортикостероидов.

Противопоказания.Непрямые антикоагулянты не назначаю! липам пре­клонного возраста (старше 75—80 лет), беременным и новорожденным. а так­же больным высокой артериальной гипертензией, тиреотоксикозом, с мозго­выми инсультами в ближайшем анамнезе, с заболеваниями, которые мотуг осложниться тяжелыми кровотечениями (язвенная болезнь желудка и двенад­цатиперстной кишки, эрозивный ктстрит, язвенный колит, геморрагические диатезы и др.), при серьезных заболеваниях печени, обширных травмах и хи­рургических вмешательствах.

HJIP.При применении непрямых антикоагудянтов достаточно часто разви­ваются геморрагические осложнения. В целом геморрагические осложнения

Таблица 20.6.Характеристика некоторых антикоагулянтов непрямого действия

354 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ■> Глава 20

составляют от 3 ло 24%, причем опасные для жизни кровотечения наблюдаются с частотой от 0,5 до 3% и более. Кумариновые непрямые антикоатулянты сни­жают активность не только факторов свертывания крови II, VII. IX, X но и двух важнейших физиолошческих антикоагулянтов — протеинов С и S. Дефицит этих антикоагулянтов способствует развитию тромбофилических состояний, по­этому при терапии кумаринами возможны рикошетные тромбозы.

Аценокумарол (синкумар). Дозу препарата подбирают, исходя из измене­ния иротромбинового времени. Суточную дозу синкумара следует принимать в один прием в одно и то же время.

Варфарнн(кумарин). После приема внутрь препарат всасывается почти пол­ностью, максимальное содержание в крови ретистрируетея через 2—! 2 ч. Через 36 ч после введения начальной лозы 40 50 мг доегжается терапевтический уро­вень протромбина, зффект сохраняется еше в течение 36 ч. Около %% препарата связано с плазменным альбумином. Уровень варфарина в азазме более стабилен в период лечения по сравнению с друтими непрямыми аши коагулянтами. Посте отмены препарата протромбиновое время возвращается к норме через 3 сут.

Препарат облазает кумулятивными свойствами, и при его отмене необхо­димо постепенное уменьшение дозы.

Фсннндион(фенилин) лает более выраженные побочные эффекты по срав­нению с кумаринами: зффект непродолжительный, развивается быстро. Пос­ле приема терапевтической лозы действие развивается через 24 ч. При прекра­щении лечения протромбиновое время возвращается к норме через 48-72 ч. Кумуляция выражена сильнее, чем у кумаринов. Может вызывать аллергичес­кие реакции и угнетать кроветворение. Иногда ладони окрашиваются в оран­жевый цвет, моча — в розовый, что неопасно и не требует отмены препарата.