НЕСТЕРОИДНЫЕ КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Нестероидное кардиотоническое средство производное пиридазинона левосименданусиливает сердечные сокращения. Он блокирует фосфодиэстеразу III и вызывает накопление в миокарде цАМФ, а также является сенситизатором кальция. В начале систолы левосимендан связывается с тропонином и повышает его сродство к ионам кальция. Связывание с Са²+ изменяет конформацию тропонина. Этот белок отодвигает нить тропомиозина с освобождением головки миозина для взаимодействия с актином. Во время диастолы снижение концентрации ионов кальция способствует разрыву связи левосимендана с тропонином. Левосимендан оказывает противовоспалительное действие в миокарде, препятствует апоптозу кардиомиоцитов.

¹ Поляризующая смесь представляет собой раствор калия хлорида в 5% растворе глюкозы^♠ с добавлением препаратов инсулина и аскорбиновой кислоты.

Левосимендан увеличивает ударный и минутный объем сердца, умеренно повышает ЧСС. Расширяет коронарные и периферические артерии, так как активирует АТФ-зависимые калиевые каналы гладких мышц и тормозит выделение эндотелина-1. Уменьшает АД, преднагрузку, постнагрузку и давление в малом круге кровообращения, повышает доставку кислорода к миокарду, усиливает почечный кровоток.

Для левосимендана характерна линейная фармакокинетика. Его биодоступность составляет 85%, связь с белками плазмы - 98%. Левосимендан конъюгирует в печени с глутатионом с образованием неактивного метаболита, который выводится с мочой и желчью. Период полуэлиминации левосимендана - 1 ч. Через 24 ч постоянной внутривенной инфузии 5% введенной дозы левосимендана трансформируется в активный метаболит OR-1896. Концентрация этого вещества нарастает в течение 4 сут. OR-1896 выводится в неизмененном виде с периодом полуэлиминации 75-80 ч. В итоге после внутривенного введения левосимендан оказывает действие в течение 6-24 ч.

При внутривенном введении левосимендан замедляет прогрессирование левожелудочковой сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда, улучшает гемодинамику при острой сердечной недостаточности с низким сердечным выбросом. Условием к применению левосимендана служит отсутствие тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД выше 85 мм рт.ст.).

Побочные эффекты левосимендана отмечаются у 2-6% пациентов. Особенно они выражены в первые 3 дня применения. Левосимендан может вызывать головную боль, головокружение, тошноту, артериальную гипотензию, тахикардию, трепетание и фибрилляцию предсердий, экстрасистолию, гипокалиемию. Привыкание и синдром отдачи не характерны.

При ХСН применяют также антагонисты цитокинов в связи с доказанным участием цитокинов в патогенезе этого заболевания. Установлено, что в крови больных ХСН III-IV функционального класса содержание фактора некроза опухоли-α возрастает в 12 раз по сравнению с его концентрацией у здоровых людей. В наибольшей степени содержание этого цитокина увеличивается у пациентов с тяжелыми клиническими проявлениями декомпенсации, выраженной кахексией и повышенной активностью РАС. При ХСН интенсивно образуются также другие провоспалительные цитокины - интерлейкины-1 и -6.

Провоспалительные цитокины синтезируются в кардиомиоцитах при увеличении конечнодиастолического давления в левом желудочке, а также в скелетных мышцах в ответ на гипоксию и перекисное окисление, вызванные снижением сердечного выброса. Третьим источником цитокинов служат иммунокомпетентные клетки, несущие рецепторы CD4. В них цитокины образуются под влиянием бактериальных эндотоксинов, поступающих в системный кровоток через поврежденную в результате венозного застоя стенку кишечника.

Цитокины оказывают отрицательное инотропное действие и нарушают эндотелийзависимое расширение артериол. Еще более опасны их долговременные необратимые эффекты: разрушение внеклеточного коллагенового матрикса миокарда, ремоделирование сердца (необратимая дилатация желудочков, гипертрофия), усиление апоптоза кардиомиоцитов и скелетной мускулатуры.

Имеются первые сообщения о клинических исследованиях при тяжелой ХСН у пациентов с кахексией ингибитора синтеза фактора некроза опухоли-α пентоксифиллина и ингибитора активности этого цитокина этанерцепта.