Действие на миокард

Сердечные гликозиды оказывают положительное ино- и тонотропное действие и отрицательное хроно- и дромотропное действие.

Положительное инотропное (кардиотонигеское, систолическое) действие

При отсутствии сердечной недостаточности сердечные гликозиды одновременно с увеличением сократительной функции миокарда вызывают брадикардию и спазм периферических артерий, поэтому минутный объем крови снижается, а усиление сердечной деятельности направлено на преодоление повышенного сосудистого сопротивления и не сопровождается улучшением кровоснабжения органов.

При ХСН сердечные гликозиды нормализуют увеличенный симпатический тонус, препятствуют избыточному образованию ренина, ангиотензина II и катехоламинов, благодаря чему снижают ЧСС, способствуют расширению артерий с уменьшением их сопротивления. В итоге усиление сокращений декомпенсированного миокарда улучшает кровоснабжение органов.

Под влиянием сердечных гликозидов систола становится более энергичной и короткой, кривая Франка-Старлинга (зависимость силы сокращений сердца от давления или объема крови в полости желудочков) сдвигается вверх и влево. Таким образом, при лечении ХСН увеличение фракции выброса обусловлено не повышенным растяжением мышечных волокон (тоногенной дилатацией), а увеличением сократимости миокарда. Это имеет терапевтическое значение, так как при выраженной дилатации левого желудочка (конечный диастолический объем - более 260 мл) или повышении конечного диастолического давления в его полости свыше 18-20 мм рт.ст. механизм Франка-Старлинга перестает действовать. Дальнейшее переполнение желудочков кровью вызывает уменьшение сердечного выброса, митральную регургитацию, увеличивает потребность сердца в кислороде.

Сердечные гликозиды усиливают сокращения изолированных папиллярных мышц, верхушки миокарда, сердца эмбриона, когда еще не сформировались проводящая система и нервный аппарат.

Основное значение в механизме кардиотонического действия сердечных гликозидов имеет изменение электролитного обмена миокарда (рис. 33-4).

Сердечные гликозиды повышают в кардиомиоцитах содержание свободных ионов кальция. Как известно, Ca²+ поступает в кардиомиоциты по потенциалозависимым каналам L-типа при деполяризации сарколеммы во время систолы. Поступившие в саркоплазму ионы высвобождают ионы кальция из саркоплазматического ретикулума (депо, в котором Ca²⁺ связан с белком кальсеквестрином). При достижении концентрации ионов кальция в саркоплазме более 10^-6 М активируются образование актомиозина в миофибриллах и АТФаза миозина.

Рис. 33-4.Влияние сердечных гликозидов на обмен электролитов в миокарде: А - кальциевый канал L-типа в сарколемме; Б - Na+/Са²+-обменник (во время деполяризации); В - натриевый канал; Г - Na+, К+-зависимая АТФаза; Д - Na+/ Са²+-обменник (во время потенциала покоя); Е₁, Е₂ - Са²+-зависимая АТФаза; Ж - кальциевый канал саркоплазматического ретикулума

Реполяризацию сарколеммы (восстановление потенциала покоя) осуществляет Na+, К+-зависимая АТФаза. Этот фермент удаляет из кардиомиоцитов три иона натрия, вошедших при деполяризации, в обмен на возврат в саркоплазму двух ионов калия. Транспорт ионов происходит активно, против электрохимического градиента с использованием энергии АТФ.

Во время реполяризации ионы кальция возвращаются в саркоплазматический ретикулум и удаляются во внеклеточную среду при участии Са²+-зависимой АТФазы.

Дополнительным механизмом регуляции концентрации ионов кальция в кардиомиоцитах служит работа Na+/Са²+-обменника. Во время деполяризации он удаляет из кардиомиоцитов три вошедших иона натрия и пропускает в цитоплазму ион кальция. Во время реполяризации другой Na+/Са²+-обменник способствует поступлению в кардиомиоциты трех ионов натрия и выводит ион кальция. Транспорт ионов натрия происходит по электрохимическому градиенту.

В терапевтических дозах сердечные гликозиды обратимо и частично (примерно на 35%) блокируют фосфорилированную форму Na+-, К⁺-зависимой АТФазы, связываясь лактоновым кольцом с сульфгидрильными группами α-субъединицы фермента на внешней поверхности сарколеммы. Ионы калия дефосфорилируют Na+-, К+-зависимую АТФазу, что ослабляет блокирующий эффект сердечных гликозидов.

Блокада Na⁺-, К⁺-зависимой АТФазы сердечными гликозидами сопровождается накоплением ионов натрия в кардиомиоцитах. Вследствие этого во время реполяризации нарушается функционирование Na+-/Ca²+-обменника, так как снижается электрохимический градиент для ионов натрия. Ионы кальция задерживаются в кардиомиоцитах, компенсаторно увеличивается их вход в саркоплазматический ретикулум. При последующей деполяризации этот дополнительный фонд Ca²⁺ поступает из саркоплазматического ретикулума в саркоплазму и повышает образование актомиозина. Ca²⁺-зависимая АТФаза резистентна к действию сердечных гликозидов в терапевтических дозах.

Сердечные гликозиды устраняют дефицит ионов калия в кардиомиоцитах, вызванный избыточной при ХСН секрецией минералокортикоида альдостерона. Сердечные гликозиды ликвидируют гиперальдостеронизм:

• уменьшают секрецию ренина - стимулятора РАС;

• улучшают кровоснабжение печени, что способствует ускорению инактивации альдостерона;

• подавляют синтез альдостерона в надпочечниках по принципу отрицательной обратной связи (имеют структурное сходство с гормоном).

Только при интоксикации сердечными гликозидами возникает дефицит ионов калия в миокарде (гипокалигистия), так как нарушается возврат этих ионов в кардиомиоциты из-за выраженной блокады Na⁺-, К⁺-зависимой АТФазы.

У большинства больных ХСН сердечные гликозида не повышают кислородный запрос миокарда, так как уменьшают тахикардию и растяжение левого желудочка остаточным объемом крови, улучшают утилизацию глюкозы, лактата, пирувата, повышают сопряженность окисления и фосфорилирования, облегчают синтез макроэргов и гликогена. Только при внутривенном введении в больших дозах больным нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда с распространенным атеросклерозом аорты и ее крупных ветвей сердечные гликозиды вызывают спазм периферических и коронарных сосудов, ухудшают кровоснабжение миокарда и повышают потребность сердца в кислороде. Положительное тонотропное действие

Сердечные гликозиды препятствуют миогенной дилатации желудочков при ХСН. При их применении утрачивается значение тоногенной дилатации в обеспечении адекватного сердечного выброса, улучшаются биоэнергетика и синтез гликогена в миокарде.

Отрицательное хронотропное (диастолигеское) действие

Сердечные гликозиды в терапевтических дозах нормализуют ЧСС, устраняя тахикардию.

При ХСН тахикардия является вторым после тоногенной дилатации адаптационным механизмом, направленным на поддержание минутного объема крови. Однако укорочение диастолы при тахикардии ухудшает кровоснабжение сердца и истощает его энергетические ресурсы.

Тахикардия у больных ХСН развивается на фоне снижения парасимпатического и увеличения симпатического тонуса. Низкий сердечный выброс сопровождается ослаблением артериального барорефлекса (баро-рецепторы аорты и каротидного синуса поддерживают нормальный тонус блуждающего нерва и подавляют симпатическую активность). Симпатическую активацию вызывает раздражение барорецепторов правого предсердия и вен застойным объемом крови (рефлекс Бейнбриджа). В крови больных ХСН увеличены концентрация вазопрессина (АДГ), адреналина, норадреналина, активность ренина и ангиотензина II.

Сердечные гликозиды при ХСН восстанавливают нормальное соотношение парасимпатического и симпатического влияний на сердце: повышают парасимпатический тонус и снижают симпатический. Кардиотонический эффект сердечных гликозидов, создавая мощную пульсовую волну крови в период систолы левого желудочка, усиливает артериальный барорефлекс. Нервные импульсы от артериальных барорецепторов повышают тонус блуждающего нерва. Кроме того, сердечные гликозиды сенситизируют барорецепторный механизм в каротидном синусе, увеличивают выделение ацетилхолина из холинергических окончаний в сердце. Они также устраняют рефлекс Бейнбриджа, увеличивая венозный возврат.

Сердечные гликозиды в эквивалентных дозах обладают примерно одинаковым кардиотоническим действием, но отличаются по выраженности отрицательного хронотропного эффекта. В наибольшей степени ЧСС снижается под влиянием гликозидов наперстянки - дигитоксина, дигоксина и ланатозида Ц.

При тахикардии на фоне тампонады сердца и перикардита, когда отсутствует систолическая дисфункция, сердечные гликозиды не влияют на ЧСС.

Отрицательное дромотропное действие

Сердечные гликозиды замедляют проведение потенциалов действия в атриовентрикулярном узле, так как повышают влияние блуждающего нерва и прямо удлиняют рефрактерный период. Напротив, они укорачивают рефрактерный период кардиомиоцитов предсердий и волокон Пуркинье в желудочках.

При фибрилляции предсердий сердечные гликозиды вызывают «дробление» волн мерцания, что увеличивает поток потенциалов действия через атриовентрикулярный узел с последующим снижением проводимости.