Базисная противовоспалительная терапия

Применение базисных (модифицирующих болезнь — disease modif aing) про­тивовоспалительных препаратов (БПВП) является облигатным и основным компонентом комплексной терапии РА. Лечение этими препаратами направлено прежде всего на модификацию течения РА, что имеет первостепенное значение при этом заболевании и является наиболее актуальным ее направлением, БПВП (иммунотропные) включают стандартные (синтетические) препараты (прежде всего метотрексат и лефлуномид) и генно-инженерные биологические агенты (ингибиторы ФНО-а, В-клеточные препараты, блокаторы костимуляции, ингибиторы ИЛ-1 и т. д.). Применение синтетических и биологических БПВП позволяет проводить терапию до достижения цели, которая включает достижение низкой активности, стойкой низкой активности, частичной ремиссии, а также полной ремиссии РА со стабилизацией клинических и рентгенологических параметров заболевания.

БПВП оказывают существенное влияние как на показатели активности РА, так и на показатели его прогрессирования.

Общие свойства базисных противовоспалительных (антиревматоидных)препаратов

■ Способствуют медленному наступлению клинического эффекта.

■ Уменьшают выраженность суставного синдрома (боль, ригидность, припухлость и другие симптомы артрита).

■ Уменьшают выраженность внесуставных проявлений, вплоть до их полного купирования.

■ Снижают концентрацию реактантов острой фазы (СОЭ, СРБ).

■ Замедляют прогрессирование хрящевой и костной деструкции.

■ Тормозят экспрессию иммунологических показателей, характерных для РА (РФ, АЦЦП, ЦИК, провоспалительных цитокинов).

■ Способствует улучшению функции опорно-двигательного аппарата.

■ Вызывают клинико-лабораторную ремиссию.

■ Длительно сохраняют отчетливое улучшение после отмены препарата.

Синтетические БПВП включают большое число разнообразных по своей химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств: производные аминохинолина, соли золота, сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид, циклоспорин А, цитотоксики (циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн) и другие. БПВП различаются между собой по выраженности симптом-модифицирующего действия, времени наступления терапевтического эффекта, антидеструктивной активности, спектру нежелательных явлений и их безопасности.

Цитотоксические иммунодепрессанты оказывают лечебный эффект спустя 2-3 мес и ранее от начала применения, хотя некоторые из них, например, метотрексат, обладают прямым антивоспалительным действием и активны уже начиная со второго месяца. В то же время для сульфасалазина, солей золота или производных хинолина требуется более длительный период от начала их назначения до наступления лечебного действия, который может составлять 4-6 мес. В течение этого периода лекарственное средство кумулируется в организме и достигает той концентрации, которая необходима для проявления терапевтического эффекта. Для одних из них доказано антидеструктивное действие (в первую очередь для метотрексата и лефлуномида), для других (гидроксихлорохин, азатиоприн и D-пеницилламин) нет четких доказательств, что они тормозят рентгенологическое прогрессирование, хотя обладают симптом-модифицирующим действием и улучшают функцию пораженных суставов.

Базисную терапию следует проводить всем пациентам с РА. Длительность ее проведения не ограничена, включая лиц со значительным снижением воспалительной активности и достижением ремиссии. Такая терапия должна тщательно контролироваться с использованием стандартизованных индексов, прежде всего критериев эффективности Европейской противоревматической лиги (DAS и DAS28). Важным аспектом проведения такой парадигмы является активное участие в лечении пациента, что повышает приверженность к лечению, способствует предупреждению ятрогении и позволяет с успехом ее проводить на протяжении длительного (многолетнего) периода. Эффективность БПВТ напрямую связана с активностью заболевания, его длительностью, выраженностью клини­ческих проявлений и их диапазоном, рентгенологической стадией РА, а также с функциональным состоянием печени и почек.

Одним из современных принципов терапевтической стратегии РА является раннее назначение синтетических БПВП. При этом заболевании введен термин «окно возможности». Под ним понимают ограниченный период времени (терапевтическое окно), в течение которого лечение хронического заболевания более эффективно (возможность),по сравнению с любым другим периодом болезни, при котором активная терапия уже мало влияет на прогрессирование деструкции суставов. Этот период при РА исчисляется первыми 3 месяцами заболевания. Лечение БПВП должно быть начато сразу после установления диагноза РА, причем диагноз возможного (не верифицированного РА) является достаточным основанием для проведения такой терапии. Любая отсрочка начала применения БПВП может привести к худшему исходу по сравнению с ранним началом лечения. Известно, что задержка назначения БПВП на 3-6 мес. от начала клинической презентации РА снижает вероятность достижения ремиссии с помощью монотерапии, а пациентам с активным РА, не получающим такую терапию в течение 3-6 месяцев, целесообразно назначить комбинированную терапию БПВП. В одном из исследований раннего РА монотерапия БПВП была назначена пациентам в первые 3 мес. заболевания. В преобладающем большинстве случаев у них было зарегистрировано существенное снижение активности заболевания (DAS28, ACR20 и ACR70) уже через 3 мес. от начала терапии, которое сохранялось, наряду со стаби-лизацией рентгенологических индексов, на протяжении 3-х лет (Nell В.Р. К. etal., 2004). Менее значимой оказалась эффективность аналогичной терапии в группе пациентов, которым она проводилась спустя 9 месяцев от начала заболевания. Для повышения эффективности терапии при раннем РА важное значение имеет выбор БПВП, как в режиме монотерапии, так и в комбинации с ГК.

Целесообразность агрессивной терапии у пациентов ранним РА обоснована мно­гими обстоятельствами. Ранний РА, как правило, характеризуется высокой воспа­лительной активностью и быстрым развитием функциональной недостаточности суставов. В этот период у преобладающего большинства пациентов наблюдается деструкция суставных поверхностей с быстрым прогрессированием в первые два года заболевания. В целом у каждого четвертого пациента выявляется эрозивный артрит в первые 3 мес РА и более чем у 70% — через 2 года. Известно, что с увеличением продолжительности заболевания существенно уменьшается эффективность БПВП и биологических агентов, что, в свою очередь, негативно влияет на прогноз заболевания. Именно поэтому ранняя агрессивная терапия является важнейшим компонентом современного оптимального ведения больных с РА.

Введение инновационных технологий в терапию раннего РА (БПВП и моди­фикаторов биологического ответа) позволяет контролировать течение заболевания и его прогноз, способствует достижению стойкой низкой воспалительной активности, полной или частичной ремиссии и позволяет ставить вопрос о возможности индукции полного выздоровления пациентов с этим заболеванием. Установлено, что чем больше продолжительность заболевания (до момента назначения БПВП), тем хуже ответ на эти препараты.

Лечение БПВП следует начинать не позднее 3-х месяцев, если у пациентов, несмотря на прием НПВП, сохраняются боли в суставах, утренняя скованность, активный синовит и стойкое увеличение острофазовых белков. Что же касается отбора пациентов для проведения комбинированной терапии с ранней стадией РА, то ее следует проводить при наличии более 4-х припухших суставов, СРБ более 0,6 мг/дл, DAS28 более 4,2, СОЭболее 28 мм/ч, РФ-позитивности, подтверждения наличия костных эрозий, неэффективности двух БПВП,

Базисная терапия синтетическими препаратами нередко приводит к НЯ. Для всех БПВП характерны общие НЯ, к которым относятся подавление костномозгового кроветворения, развитие инфекций или активация хронического инфекционного заболевания в легких, почках или других органах, алопеция, малигнизация, подавление функции половых желез, тератогенность. Однако для отдельных препаратов существуют свои, только им присущие, нежелательные явления. Анализ переносимости и безопасности БПВП имеет большое значение, тем более что лечение этими препаратами проводится длительно на протяжении ряда месяцев или лет.