Метотрексат. Введение метотрексата (МТ) в терапию ревматических заболеваний в 1952 г, стало одним из наиболее важных достижений современной ревматологии

Введение метотрексата (МТ) в терапию ревматических заболеваний в 1952 г, стало одним из наиболее важных достижений современной ревматологии. Он применяется при широком круге ревматических заболеваний. МТ (амето-птерин)рассматривается как эталон («золотой стандарт») болезнь-модифицирующей терапии РА, занимая ведущее положение среди других БПВП в лечении этого заболевания. Он относится к первым БПВП, у которых было доказано позитивное влияние на рентгенологическое прогрессирование. МТ характеризуется благоприятным индексом цена/эффективность (низкие затраты и высокая клиническая эффективность) и лучшим профилем токсичности среди препаратов аналогичного действия.

МТ является цитотоксическим препаратом из группы антиметаболитов. По своей структуре он представляет аналог фолиевой кислоты и является ингибитором фолатзависимых энзимов, таких как дигидрофолат редуктазы (ДГФР), 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотида, тимидин синтетазы и глюцинамид нуклеотид трансформилазы. Наибольшую значимость среди этих энзимов имеет ДГФР, который принимает активное участие в деплеции тетрагидрофола-тов, вовлекается в синтез пиримидина и de novo в синтез ДНК и РНК. Он быстро и полностью адсорбируется при приеме не более 30 мг/м² и после адсорбции 50-70% его связывается с белками, в основном с альбуминами. МТ транспортируется посредством системы носителя в печеночные клетки, где конвертируется в полиглютаматы. При применении низких доз МТ в 80-90% экскретируется поч­ками. Относительная небольшое количество выделяется с желчью, но при этом большая его часть реабсорбируется. При нарушении функции почек повышается его экскреция с желчью.

Биологические эффекты МТ в малых дозах обусловлены, прежде всего, способ­ностью индуцировать образование мощного эндогенного антивоспалительного медиатора — аденозина. Аденозин активно влияет на хемотаксис, подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток, рост синовиальных фибробластов, прилипание лейкоцитов к эндотелию, синтез циклооксигеназы, т. е. обладает прямым антивоспалительным действием. В то же время в средних и, особенно, больших дозах МТ обладает антипролиферативным эффектом. Он активно влияет на пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, угнетает активность моноцитов и фибробластов, снижает синтез провоспалительных цитокинов, подавляет активность металлопротеиназ и индуцирует апоптоз иммунокомпетентных клеток.