Механизм действия метотрексата

■ Влияет на гуморальный и клеточный иммунный ответ, ингибируя пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.

■ Ингибирует активность моноцитов, фибробластов.

■ Уменьшает синтез IgG.

■ Подавляет активность макрофагов.

■ Снижает экспрессию ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-8.

■ Подавляет хемотаксис.

■ Угнетает активность дегидрофолат редуктазы.

■ Индуцирует апоптоз иммунокомпетентных клеток.

■ Снижает активность матриксных металлопротеиназ.

■ Обладает прямым и опосредованным антивоспалительным действием. Метаанализ результатов плацебо-контролированных исследований и практикамноголетнего использования МТ свидетельствует о том, что по эффективности МТ в режиме монотерапии превосходит плацебо и не уступает другим БПВП, а при раннем РА эффективность МТ практически не уступает эффективности монотерапии ингибиторами ФНО-а. Длительное лечение МТ способствует развитию устойчивого клинического эффекта как симптоматического (уменьшение боли в суставах, скованности, улучшение функционального статуса), так и базисного (торможение хрящевой и костной деструкции). Применение МТ при небольшой давности РА более эффективно, чем в продвинутой стадии. Пациенты с РА принимают МТ на протяжении длительного периода, исчисляющегося многими годами, что редко наблюдается при лечении другими БПВП. Такая пролонгированная терапия позво­ляет снизить суточную потребность в ГКи НПВП, вплоть до их полной отмены. МТ позволяет стабилизировать или замедлить прогрессирование деструкции суставов, причем в большей степени, чем парентеральные препараты золота и азатиоприн, и примерно в такой же степени, как лефлуномид или циклоспорин А. Его комбинируютс другими БПВП, генно-инженерными биологическими препаратами и преднизолоном, что позволяет достигнуть более высокой эффективности при том же уровне безопасности. Комбинация с сульфасалазином не показана, так как она не приводит к нарастанию эффективности ни МТ, ни сульфасалазина. МТ принимается внутрь, подкожно и внутримышечно. Хотя наиболее часто он принимается внутрь, многие предпочитают парентеральный путь введения, так как при этом увеличивается фармакологическая активность препарата, а спектр нежелательные явления уменьшается. Применение МТ обычно начинают с 7,5 мг/нед, причем независимо от возраста и наличия коморбидных заболеваний. Доза постепенно уве­личивается на 2,5 или 5 мг/нед. Если воспалительная активность не снижается, дозу МТ увеличивают до 20-25 мг/нед, а у некоторых пациентов — до 30 мг/нед. Использование более высоких доз МТ (15-25 мг/нед) ассоциируется с более высо­кой эффективностью при равнозначной переносимости. Период от начала лечения до появления положительного эффекта обычно составляет 4-6 недель.

Нежелательные явления при лечении МТ возникают у каждого второго больного. Они обусловлены различными причинами, причем чаще всего они связаны с дефицитом фолатов (гастроинтестинальные осложнения), являются проявлением аденозинзависимых реакций (нодулез, нейротоксичность) или реакций, связанных с накоплением полиглютаминированных метаболитов (гепатотоксичность). Возможны идиосинкразические и аллергические осложнения (пневмонит, макулопапулез-наясыпь).

Факторы, влияющие на частоту и выраженность побочных реакций МТ, включают высокую разовую дозу, длительную экспозицию, пожилой возраст, почечную недостаточность, одновременное использование других антифолатов (Mclnnesetal., 2009), а также суммарную дозу, путь введения препарата, режим приема препарата, перенесенные заболевания (гепатит, гемоцитопении) и сопутствующие заболевания (злоупотребление алкоголем, поражение легких, печени, почек). В этом же плане имеет значение висцеральная патология основного заболевания (фиброзирующий альвеолит, фиброз печени), функциональное состояние пораженных органов и систем организма (гепатоцеллюлярная недостаточность, ренальные дисфункции), сопутствующая терапия, индивидуальная чувствитель­ность (абсорбция, идиосинкразия, влияние возраста) и нозологическая форма.

Чаще всего возникают осложнения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (мукозит, эрозивный стоматит, тошнота, рвота, боли в верхней половине живота, кишечная диспепсия, мелена, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, геморрагический энтероколит) и гиперферментемия как проявление гепатотоксичности препарата. МТ-индуцированный фиброз печени у пациентов с регулярным мониторингом печеночной токсичности возникает редко. Что же касается биопсии печени, то она не является необходимым исследованием при терапии МТ. Такое исследование рекомендуется проводит в случае развития гепатоцеллюлярнои недостаточности как на фоне терапии МТ, так и после ее прекращения.

Гиперчувствительный пневмонит является редким осложнением и не зависит от кумулятивной дозы, возраста или режима приема препарата. В половине случаев он возникает в первые 32 недели терапии. Это осложнение сопровождается одышкой и непродуктивным кашлем. Клинические его проявления удается ликвидировать отменой препарата и назначением ГК. Предрасполагающими факторами развития пневмонита являются пожилой возраст и сахарный диабет. Прогрессирование пневмонита с исходом в фиброз легких обычно не наблюдается.

Гематологические осложнения (лейкопения, тромбоцитопения, мегалобластная анемия, панцитопения) встречаются у 3% больных, леченных МТ. Препарат является потенциально тератогенным, поэтому во время его приема следует проводить контрацепцию. Реже возникают нейроэндокринные реакции (головная боль, заторможенность, повышение температуры, дисменорея, приливы, олигоспермия), присоединение вторичной (бактериальной, вирусной, грибковой, протозойной) инфекции, аллергические реакции (кожный зуд, макулопапулезная сыпь), а также повышенное выпадение волос, острая почечная недостаточность, азотемия, макрогематурия и повторные носовые кровотечения при нормальном содержании тромбоцитов.

Для снижения риска развития нежелательных явлений при лечении МТ рекомендуется проведение тщательного мониторинга, парентеральный путь его введения, а также прием фолиевой кислоты. Применение МТ с фолиевой кислотой позволяет снизить риск развития и выраженность желудочно-кишечных, гематологических побочных эффектов, а также предупредить развитие мукозита или повышение аминотрансфераз. Фолиевую кислоту обычно назначают по 1-3 мкг/сут в дни, свободные от МТ. Она снижает активность МТ, но такое ее действие представляется незначительным и по существу не оказывает влияние на эффективность основного препарата. Фолиновая кислота (лейковорин) также способствует уменьшению фолатов и более активна, чем фолиевая кислота. Она показана пациентам с остро возникшей и ярко выраженной токсичностью МТ.

При лечении МТ, как и другими цитотоксическими препаратами развивается симптомокомплекс цитотоксической болезни. Основными ее проявлениями являются оральный синдром, миелосупрессия, гепатит, некротическая энтеропатия, эпиляция. Оральный синдром проявляется отеком слизистой полости рта, незначительным гиперкератозом, язвенным стоматитом. Миелосупрессию следует диагностировать при наличии лейкопении <1000, гранулоцитопении <750, гипо- и апластической анемии, а также развитии сеп­тицемии или пневмонии. Наиболее тяжелым и неблагоприятным осложнением цитотоксической терапии, в частности МТ, является некротическая энтеропатия. Выделяют 4 типа этого осложнения: тип 1 — ишемический энтероколит, который сопровождается ограниченным некрозом слизистой оболочки кишечника, тип 2 — язвенно-некротическая энтеропатия тонкого и толстого кишечника, тип 3 — геморрагическая некротическая энтеропатия и тип 4 — язвенно-некротические изменения полости, рта, глотки, пищевода, прямой кишки, заднего прохода, наружных и внутренних половых органов. Это осложнение является наиболее опасным, так как может приводить к пенетрации кишечника и профузному кровотечению, не совместимому с жизнью. И все же МТ по сравнению с другими БПВП существенно реже приводит к прекращению терапии из-за развития тяжелых побочных реакций, и, кроме того, лечение этим препаратом ассоциируется не с повышением, а, напротив, со снижением риска летальности.