Биологические эффекты лефлуномида

■ Подавляет активность дегидрооротатдегидрогеназы.

■ Тормозит клеточный цикл Т-лимфоцитов.

■ Воздействует на экспрессию HLA-DR позитивных Т-лимфоцитов.

■ Блокирует стимулирующее действие цитокинов на пролиферацию Т-лимфоцитов.

Ингибирует активацию NF-kB.

■ Модулирует экспрессию провоспалительных цитокинов Т-клетками и нейтрофилами.

■ Супрессирует синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами.

■ Блокирует экспрессию молекул клеточной адгезии.

■ Снижает экспрессию кислородных радикалов.

■ Тормозит хемотаксис нейтрофилов.

■ Уменьшает деградацию кости и хряща металлопротеиназами.

■ Тормозит синтез р53-регулятора негативного клеточного цикла.

■ Обладает иммуномодулирующим, но не цитотоксическим действием. Реализация действия Леф при РА происходит на клеточном уровне (угнетение пролиферации активированных клеток (Т-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов)), тканевом (снижение синтеза провоспалительных цитокинов, интерферона, металлопротеиназ, оксида азота, простагландина Е2) и тканевом и органном уровне (угнетение ревматоидного воспаления, уменьшение деструкции костно-хрящевого матрикса.

Анализ многочисленных рандомизированных контролированных исследований показал, что Леф по своему терапевтическому потенциалу превосходит плацебо и сульфасалазин и не уступает МТ. Клиническое улучшение на фоне монотерапии Леф развивается к концу первого месяца и сохраняется в течение длительного периода, причем терапевтический эффект наступает раньше, чем при приеме МТ или сульфасалазина. Он оказался одинаково эффективен у больных с ранним (длительность менее 2-х лет) и поздним РА.

Показано, что Леф достоверно превосходит МТ и сульфасалазин по влиянию на качество жизни и достоверно улучшает функциональные исходы РА.

Леф, как и другие БПВП, следует принимать неопределенно долго. Он используется в качестве базисной монотерапии, в сочетании с МТ или препаратами биологического действия. Важным обстоятельством является тот факт, что при одновременном назначении Леф и НПВП негативные проявления этих препаратов не нарастают, а при сочетанном приеме Леф и МТ их фармакокинетика не меняется. Препарат назначается по стандартной схеме: первые 3 дня по 100 мг/сут, а затем — по 20 мг/сут. Начало лечения Леф можно проводить и без назначения насыщающей дозы. В этих случаях терапевтический эффект развивается примерно так же быстро, а нежелательные явления встречаются намного реже. При развитии явного улучшения можно перейти на прием Леф по 20 мг через день или ежедневно по 10 мг. Теоретическое обоснование возможности комбинированной терапии основных БПВП (Леф и МТ) у пациентов, резистентных к монотерапии этими препаратами, заключается в разных механизмах их патогенетической направленности. Если основным механизмом действия Леф является ингибиция ДГОДГ, то основным механизмом действия другого БПВП МТ — ингибиция дегидрофолатредуктазы.

Побочные явления при приеме Леф включают желудочно-кишечную токсичность (тошнота, диарея, боли в животе), печеночную токсичность (увеличение концентрации АЛТ и, реже, АЛТ, а также развитие желтухи), хотя печеночная недостаточность наблюдается крайне редко и не превышает 0,02%. Возможны кожная сыпь, дестабилизация артериальной гипертензии, алопеция (выраженная алопеция встречается в 0,01%), гематологические цитопении, фиброзирующий альвеолит, снижение веса, тяжелый мукозид, высокая лихорадка, проявления почечной токсичности.

Противопоказаниями к назначению Леф являются гиперчувствительность к какому-либо его ингредиенту, печеночная недостаточность, тяжелый иммунодефицит, критическая анемия, лейкопения и тромбоцитопения, серьезные инфекции, умеренная или тяжелая почечная недостаточность, выраженная гипопротеинемия, беременность, кормление грудью. При лечении Леф следует избегать применения гепатотоксических или гематотоксических БПВП, хотя рекомендуется сочетанный прием Леф с МТ. При появлении тяжелого стоматита, кашля или диспноэ следует прекратить терапию. Женщинам и мужчинам детородного возраста следует проводить контрацепцию из-за тератогенных свойств Леф. При развитии серьезных НЯ следует назначить холестирамин по 8 г 3 раза в день и принимать его в течение 11 дней. Не рекомендуется проведение вакцинации живыми вакцинами.