Циклоспорин

Циклоспорин А (ЦсА) является одним из первых селективных иммунодепрес-сантов, который был введен в клиническую практику. Впервые этот препарат был выделен в 1970 г. из двух штаммов плесневых грибов Tolypocladium Inflatum Gums и Cylindrocarpon Lucidium. Он представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Для ЦсА (Сандиммуна) характерны вариабельная биодоступность и низкий терапевтический индекс. Особая микроиммульсионная форма ЦсА — Неорал обеспечивает более стабильное всасывание лекарственного вещества и, соответственно, обладает большей биодоступностью, более полной и быстрой абсорбцией с линейной зависимостью между дозой и сывороточной его концентрацией. ЦсА не обладает цитотоксичностью и не влияет на репликацию ДНК. Он тормозит экспрессию генов, ответственных как за раннюю активацию Т-лимфоцитов (в основном СВ4+Т-лимфоцитов), так и за синтез ИЛ-2, ИЛ-4, и у-интерферона, что ведет к угнетению иммунных реакций и торможению воспаления. Он также ингибирует образование иммунных медиаторов особенно в Т-клетках, снижает экспрессию антигенов гистосовместимости 2 класса на поверхности макрофагов. В то же время этот препарат не подавляет гемо-поэз и не влияет на функционирование фагоцитирующих клеток. Кроме того, он обладает прямым антивоспалительным действием, ингибируя высвобождение гистамина и синтеза лейкотриенов базофилами и тучными клетками.

ЦсА в настоящее время рассматривается как препарат второй линии базисной терапии при РА и обычно используется при рефрактерном течении этого заболевания. Он обладает достоверным симптом-модифицирующим эффектом, которое сохраняется на фоне продолжающего его приема. Этот препарат обладает и базисными свойствами, в частности показано, что он тормозит деструкцию кости и хряща на модели адъювантного артрита.

При РА терапию ЦсА начинают с 2,5 мг/кг/сут. Препарат следует принимать в 2 приема. При недостаточном ответе суточная доза повышается на 0,5-0,75 мг через 8 и 12 недель от начала лечения. Максимальная доза ЦсА не должна превышать 4 мг/кг/сут. Более высокие дозы повышают его эффективность, но и существенно ухудшают его переносимость. Если в первые 16 недель не наблюдается существенного разрешения симптомов заболевания, то препарат следует отменить. Для поддерживающей терапии доза должна быть подобрана индивидуально в зависимости от переносимости препарата, тем более что его токсическая концентрация близка к терапевтической.

При проведении терапии ЦсА необходим тщательный мониторинг и прежде всего контроль функции почек и артериального давления. Нефротоксичность является частым и наиболее серьезным осложнением такой терапии и встречается у 30% больных. Концентрацию креатинина следует контролировать каждые 2 недели в первые 3 месяца терапии, а в дальнейшем — ежемесячно. При повышении уровня креатинина выше возрастной нормы или на 30% по сравнению с исходным уровнем терапию ЦсА следует отменить. Возможны и другие побоч­ные реакции, такие как желудочно-кишечные нарушения, развитие вирусных инфекций, гипертрихоз, утомляемость, нейротоксичность, сухость во рту и сухость губ, алопеция.

ЦсА целесообразно комбинировать с метотрексатом, при этом существенно повышается эффективность терапии без нарастания нежелательных явлений. Комбинированный прием этих препаратов приводит к суммации их позитивных сторон и возможности назначения более низких доз ЦсА или МТ по сравнению с монотерапией, при этом доза ЦсА в среднем составляет не более 3 мг/кг массы тела, а МТХ — 10 мг/нед.