Сульфасалазин

Иммуносупрессивный эффект сульфасалазина (ССЗ) и 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) частично объясняется блокированием синтеза ДНК в иммунокомпетентных клетках, что приводит к нарушению их пролиферации и дифференциации. ССЗ и его активный метаболит подавляют экспрессию провоспа-лительных цитокинов, прежде всего ФНО, ИЛ-1, ИЛ-8 (Rodenburg R. J. et al.), а также способствует торможению хемотаксиса, фагоцитоза и адгезии полиморфно-ядерных лейкоцитов. Другим возможным механизмом его действия является супрессия ядерного фактора транскрипции В (NF-kB) (Wahl С. et al.). Этот белок регулирует транскрипцию генов многих медиаторов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении. Такой эффект присущ только ССЗ и не наблюдается у сульфапиридина и 5-АСК. Кроме того, ССЗ обладает локальным иммунорегуляторным эффектом на лимфоидную ткань кишечника.

■ Подавление липооксигеназы, циклооксигеназы, простагландина Е2.

■ Торможение хемотаксиса, фагоцитоза и адгезии полиморфно-ядерных лейкоцитов.

■ Увеличение концентрации свободного аденозина.

■ Ингибиция метаболизма и транспорта фолиевой кислоты.

■ Индуцирование апоптоза макрофагов.

■ Торможение синтеза фактора активации тромбоцитов.

■ Антиоксидантная активность.

Подавление синтеза матриксных металлопротеиназ.

■ Индуцирование экспрессии белка теплового шока (hsp72).

■ Блокада синтеза ДНК в лимфоцитах.

■ Подавление синтеза иммуноглобулинов.

■ Торможение пролиферации и дифференциации иммунокомпетентных клеток.

■ Ингибиция экспрессии провоспалительных цитокинов.

■ Супрессия NF-kB.

ССЗ рассматривается как традиционный БПВП в лечении РА. Он нередко используется из-за хорошего соотношения риск/польза. До сих пор многие ревматологи применяют его в качестве первого БПВП,особенно в дебюте РА, принимая во внимание хорошую переносимость препарата и небольшую стоимость. Об эффективности ССЗ при РА свидетельствуют результаты метаанализа 15контролированных рандомизированных исследований.

Примерно у 20-25% побочные реакции ведут к отмене препарата, причем наиболее часто из-за развития желудочно кишечной токсичности или нейротоксичности (головная боль, головокружение. Частота развития побочных реакций имеет прямую взаимосвязь с концентрацией ССЗ и сульфапиридина в сыворотке крови. У некоторых пациентов высокая частота нежелательных эффектов связана с особенностями ацетилирования, обусловленны­ми генетической предрасположенностью. Обычно побочные реакции встречаются в первые 3 месяца от начала терапии, а иногда и после 2-3-х недель. Со временем их спектр и выраженность уменьшаются на той же самой дозе препарата.

Все побочные реакции при приеме ССЗ делятся на две группы: гиперчувстви­тельные и дозозависимые. К гиперчувствительным эффектам относятся кожные сыпи, гепатит, пневмонит, агранулоцитоз, апластическая анемия, акдозоза-висимым — желудочно-кишечные, церебральные, гематологические. Для ССЗ наиболее характерны нежелательные явления, связанные с гастроинтестинальной токсичностью и нейротоксичностью. Сюда относятся тошнота, рвота, желудочная и кишечная диспепсия, боли в эпигастрии, головная боль, головокружения. Токсический гепатит характеризуется прежде всего повышением печеночных аминотрансфераз, другими нарушениями функционального состояния печени и чаще развивается у лиц, перенесших острый вирусный гепатит, или у вирусоно-сителей гепатита В и С.Кожно-слизистые реакции встречаются у 4-5% больных, Они протекают по типу полиморфной сыпи, кожного зуда, но могут быть представлены синдромом Стивенса-Джонсона. Возможно появление эрозивного стоматита. Миелосупрессия при приеме ССЗ связана как с идиосинкразией на препарат, так и с его передозировкой.

Основными дозозависимыми проявлениями являются лейкопения, нейтропения до степени агранулоцитоза, мегалобластная анемия, а ги-перчуствительность на ССЗ может привести к развитию агранулоцитоза или глубо­кой трехростковой депрессии костномозгового кроветворения. Возможны и другие побочные реакции, например, сульфасалазин-индуцированные аутоиммунные синдромы, развитие лекарственной красной волчанки с антинуклеарными анти­телами, поражение легких по типу фиброзирующего альвеолита или обструктив-ного бронхита с нарушением функции внешнего дыхания. В некоторых случаях развиваются олигоспермия и фертильность, что требует отмены препарата у мужчин детородного возраста. Это осложнение можно избежать, если отменить прием ССЗ за 3-5 месяцев до предполагаемого зачатия.