Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды (ГК) — уникальный класс лекарственных препаратов. Они зарекомендованы как самые эффективные среди современных противовоспалительных средств. ГК широко используются в терапии хронических воспалительных заболеваний, в том числе РА. В 1948 г. Ph. Hench впервые с успехом применил кортизон у пациентки с РА, что стало началом эры стероидной терапии. Введение этих препаратов в клиническую практику имело колоссальное значение, и в 1950 г. T.Reichstein, E.Kendall и Ph. Hench за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов, были удостоены Нобелевской премии. ГК обладают не только высокой антивоспалительной, но и достаточно выраженной иммуносупрессивной активностью. Для препаратов этой группы характерно быстрое наступление значительного улучшения, которое не ослабевает на протяжении всего периода их применения. При РА препараты этой группы применяются парентерально, внутримышечно, внутрисуставно, а также в режиме пульс-терапии.

Основным механизмом действия ГК является экспрессия ряда генов на транс­крипционном и посттранскрипционном уровне, а также негеномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких их доз. ГК подавляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов. Молекулярный механизм действия ГК связан с их влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического активатора NF-kB.

Антивоспалительное действие ГК опосредуется главным образом за счет ста­билизации капиллярных и лизосомальных мембран и торможения образования простагландинов, лейкотриенов. Иммунодепрессивное действие связано со снижением активности основных иммунокомпетентных клеток и ингибицией клеточных иммунных реакций. Кроме того, при их применении наблюдается снижение продукции иммуноглобулинов и снижается активность макрофагов с угнетением синтеза эйказаноидов и таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО)-а, интерлейкина (ИЛ)-1 и -6. ГК угнетают функцию эндотелиальных клеток и фибробластов, что способствует сдерживанию роста паннуса.

При РА используются низкие дозы стероидных гормонов. Показанием к их назначению является:

- максимальная активность воспалительного процесса,

- интенсивные боли, которые не купируются НПВП или простыми анальгетиками,

- генерализованный артрит с яркими экссудативными проявлениями,

- выраженная функциональная недостаточность опорно-двигательного аппарата, которую не удается нормализовать другими препаратами,

- системные проявления РА, включая полисерозит, фиброзирующий альвеолит и обструктивный бронхиолит, васкулит кожи,

- синдроме Фелти,

- вторичном синдроме Шегрена,

- диффузном гломерулонефрите.

Их используют и как компонент bridge-терапии, т.е. в период от момента назначения БПВП до появления их клинического эффекта. Обычно применяют как можно более низкую дозу ГК, которая приводит к положительному эффекту. Начальная доза не должна превышать 20 мг/сут, а длительная терапия предусматривает не более 7,5-10 мг/сут преднизолона. Половину суточной дозы следует принимать в ранние утренние часы, что лучше удается достигнуть назначением препарата с медленным высвобождением активного вещества.

ГК способны сдерживать структурные изменения в пораженных суставах. Эти данные получены в рандомизированных клинических исследованиях у больных ранним РА с длительностью болезни до 2-х лет, а в некоторых случаях — до 4-х лет. При добавлении к БПВП небольших доз преднизолона (в среднем 6,3 мг, колебания от 0,7 до 15,9 мг) наблюдалось уменьшение скорости появления костных эрозий на 50% (Kirwan J.R. et al., 2007). Некоторые авторы склонны рассматривать ГК при раннем РА в качестве БПВП (Mclnnes et al., 2009). Интересно, что в течение второго года лечения преднизолоном рентгенологическое прогрес-сирование было менее выраженным, чем в первые 12 месяцев, но все же оставалось достоверным по сравнению с контрольной группой пациентов, которые не принимали ГК. Эффект стероидной терапии в отношении замедления прогрес-сирования деструкции суставов сохраняется и после ее завершения.

При проведении ГК терапии наблюдается развитие многочисленных нежелательных явлений, которые входят в понятие стероидной болезни. Активное ее воздействие на жировой, белковый, углеводный и минеральный обмен не имеет себе равных среди других лекарственных средств.

Абсолютными противопоказаниями для такой терапии являются:

- сахарный диабет,

- психические нарушения,

- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

К относительным показаниям относят:

- активные инфекционные очаги,

- ожирение,

- застойную сердечную недостаточность,

- артериальную гипертонию,

- выраженную гиперлипидемию, атеросклероз с декомпенсацией ишемической болезни сердца или мозга,

- старческий возраст,

- наличие остеопении и остеопороза,

- асептические некрозы костей.

При оценке побочных реакций ГК следует учитывать их возможное взаимодействие с другими препаратами, в частности с НПВП или БПВП, тем более что в качестве монотерапии лечение ГК не проводится. Для предотвращения синдрома отмены с обострением РА необходимо постепенное (крайне медленное) снижение суточной дозы ГК, особенно у больных с длительным их приемом.

Пульс-терапия при РА имеет ограниченное значение. Основным показанием для нее являются выраженные системные проявления, включая ревматоидный васкулит. Этот метод терапии эффективен при наличии васкулита (язвенно-некротического, выраженных сосудистых и трофических нарушений) и особых вариантах заболевания — синдроме Фелти и синдроме Стилла взрослых. Классической методикой проведения пульс-терапии является введение метипреда ежедневно, в течение 3-х последующих дней по 1000 мг. Препарат назначается внутривенно капельно. При тяжелом РА и выраженных сосудистых нарушениях показано комбинированное применение пульс-терапии метипредом и циклофосфаном (1000 мг во 2-й день). После проведения такой процедуры уже на следующий день наблюдается положительная динамика суставного синдрома со значительным уменьшением боли, утренней ригидности и разрешением экссудативных явлений в суставах, обратное развитие полисерозита. Быстро снижаются лабораторные показатели воспалительной активности. Нередко после пульс-терапии возрастает эффективность НПВП или БПВП. Пульс-терапия ГК достаточно безопасна. Среди нежелательных реакций такой терапии возможны транзиторная артериальная гипертония, преходящая гипергликемия, учащенное биение сердца, гиперемия лица, задержка жидкости, а также нервное перевозбуждение и плохой сон.