Бадмаев Б.Ц. 14 страница

Локальная ишемия может быть причиной острого тубулярного не­кроза при васкулитах, злокачественной гипертензии, а также при преэк- лампсии, остром отторжении трансплантата, сепсисе, гепаторенальном синдроме.

Целесообразность использования понятия «острый тубулярный не­кроз» признана в тех случаях, когда характер изменений биохимических показателей крови и мочи свидетельствует о тяжелом повреждении ка­нальцевой системы почек.

Нефротоксическое влияние чаще обусловлено действием антибио­тиков (аминогликозиды), рентгеноконтрастных веществ, химиотерапев- тических средств, цитостатиков. В последние годы значительно расши­рился перечень этиологических факторов, ведущих к рабдомиолизу или обструкции канальцев другого генеза (гемоглобинурия, уратная нефро- патия).

Современное представление о патогенезе ОПН основано главным образом на результатах экспериментальных данных: ишемической мо­дели — наложение зажима на почечную артерию или введение норадре­налина; нефротоксической модели (аминогликозиды, хлористая ртуть), миоглобинурической модели (глицерол).

Независимо от характера этиологического фактора повреждение нефрона при ОПН зависит от развития гипоксии или аноксии клеток ка­нальцев, клеток сосудистого эндотелия и гладких мышц сосудов.

При ОПН в результате прекращения (или снижения) крово­снабжения почек нарушается клиренс отдельных веществ и

реабсорбционная функция канальцев.

Патогенез ишемнческой ОПН. Гипоперфузия почек является пусковым механизмом развития ОПН. На ранних стадиях ишемия обус­ловливает комплекс биохимических изменений в эпителии канальцевых клеток, и в эндотелии сосудов (схема 24.3). В зависимости от продолжи­тельности ишемии и баланса между тяжестью повреждения и компенса­торной возможностью внутриклеточных механизмов достигается опреде- ленный функциональный дисбаланс, определяющий дальнейшее прогрессирование или восстановление функций клеток.

Прекращение или уменьшение доступа кислорода к клетке, прежде всего, приводит к нарушению функций митохондрий в связи с нарушени­ем синтеза аденозинтрифосфата (АТФ). АТФ снабжает клетки энергией, поэтому падение АТФ прямо или косвенно вызывает повреждение клетки. Например, снижение АТФ регулирующей функцию Na⁺, К⁺ аденозин-

Повреждающие факторы и медиаторы повреждения

ИШЕМИЯ

Клетки сосудов (эндотелия и гладких мышц) Клетки канальцев

I

____ . Дисфункция

Дезорганизация

Повре>одение мембран

▼

Падение АТФ Гидролиз фосфолипидов Дезорганизация цитоскелета Отек клетки

Нарушение кальциевого статуса

Реактивные кислородные радикалы Протеолиз Повреждение нуклеиновых кислот Гипертермия

Острое или подострое падение эффективной скорости клубочковой фильтрации и функции реабсорбции

▼ V

Потеря массы нефронов Сохранение массы нефронов

и падение скорости и нормальная скорость

клубочковой фильтрации, клубочковой фильтрации хронизация процесса

Схема 24.3. Патогенез ишемической ОПН. [модифицированная схема по J. Weinberg: The principes and practice of nephrology /

Ред. H. Jacobson etal. — Mosby, 1995].

трифосфотазы приводит к увеличению внутриклеточного Na⁺, потере К⁺, деполяризации клеточной мембраны, притоку воды в клетку.

Падение АТФ вызывает также изменение кальциевого статуса в клет­ке, поскольку нарушается выкачивание кальция из клетки и увеличивается цитозольный кальций. Увеличение цитозольного кальция может активиро­вать процесс расщепления внутриклеточных белков, липидов, нуклеино­вых кислот и обусловить нарушение цитоскелета клетки.

Ишемическое повреждение эндотелия способствует увеличению проницаемости эндотелия, диффузии плазмы и повышению вязкости кро­
ви в сосудах почек. Наряду с этим ишемия влияет на гладкомышечные клет­ки сосудов, вызывая дисбаланс между продукцией медиаторов, обуслов­ливающих вазоконстрикцию и вазодилатацию, и способствуя нарушению регуляции внутрипочечного сосудистого тонуса (и, таким образом, поте­ре функциональной интеграции нефрона).

Продолжающаяся гипоперфузия ссопроввождается прогрессирую­щим повреждением клеток проксимальных канальцев и последующим на­рушением канальцевой реабсорбции и секреции. Расстройства функций обнаруживают и в дистальных канальцах, включая толстый восходящий сегмент петли Генле. Необратимые изменения или некроз клеток вызыва­ют увеличение проницаемости плазменной части мембраны клетки и раз­витие закупорки просвета канальцев продуктами распада клеток, образо­вавшимися цилиндрами, диффузии гломерулярного фильтрата в интерстиций.

Последствиями этих процессов являются сдавление канальцев отеч­ным интерстицием с повреждением апикальной части клеток канальцев, дисфункция канальцев, увеличение внутриканальцевого давления, поте­ря эпителиального барьера и уменьшение скорости гломерулярной фильт­рации.

Нарушение функций почек при ишемической ОПН. В течение ост­рой почечной недостаточности выделяют три стадии:

• начальная;

• стадия олигоанурии;

• стадия восстановления диуреза.

Выделение стадий при ОПН условно. В последние годы доказана воз­можность развития ОПН без олигурии, т.е. выделена так называемая не о- лигурическая форма 0/7Н, для которой характерны менее тяжелое по­вреждение клеток и лучший прогноз,

Тяжесть функциональных расстройств при ОПН определяется тяже­стью повреждения системы канальцев и степенью нарушения СКФ.

Начальная стадия (от нескольких часов до нескольких суток) редко распознается, хотя именно в этот период имеется максимум возможнос­тей для восстановления функций почек, если будут распознаны и удале­ны этиологические факторы. Распознавание ранней стадии ОПН в клини­ке возможно при проведении квалифицированной оценки факторов, потенциально способных вызвать ОПН, так как признаки нарушения функ­ций почек могут отсутствовать. При тщательном контроле СКФ на ранней стадии ОПН можно зарегистрировать только нерезкое падение скорости клубочковой фильтрации и в некоторых случаях обнаружить повышение в крови азотистых шлаков.

Вторую стадию обозначают как стадию схабилизации повреждения почек. Продолжительность второй стадии 10—14дней, при тяжелых фор­мах ОПН и при присоединении осложнений — до 6 недель. В этот период наблюдают значительное падение почечного кровотока, однако отмече­на его региональная неоднородность. Почечный кровоток наружной медул­лярной зоны снижается до 10 20 %от нормы, в то время как почечный кро­воток внутренней медуллярной зоны увеличивается, поэтому кортикаль­ный почечный кровоток умеренно снижается — до 50 % от нормы. Скорость клубочковой фильтрации в этот период может падать ниже 5—10 мл/мин и при тяжелом течении ОПН низкий уровень СКФ может сохраняться в тече­ние 2 нед или более.

Несоответствие между характером изменения почечного кровотока и степенью снижения СКФ свидетельствует об участии разных механизмов в развитии этих расстройств. Предполагают, что падение СКФ при ише- мической ОПН связано с нарушением интеграции тонуса афферентной и эфферентной артериолы, регулирующего внутригломерулярное перфузи- онное давление и последующим изменением коэффициента ультрафильт­рации, а также вызвано обструкцией канальцев, выходом канальцевой жидкости и повышением внутриканальцевого давления.

В период второй стадии при олигурической ОПН наблюдается паде­ние диуреза (ниже 400 мл/сут) с последующим нарушением функций про­ксимальных канальцев, развитием дисфункций дистальных канальцев, включая толстый сегмент петли Генле. Нарушается реабсорбция натрия, хлоридов, бикарбонатов, концентрация натрия в моче увеличивается до 40 мэкв/л, хотя определяется низкий удельный вес мочи и низкая осмоляль - ностьмочи.

Нарушение функции разведения и концентрирования мочи обуслов­лено расстройством концентрационной способности дистальных каналь­цев, частично вследствие потери их чувствительности к АДГ.

Третья стадия — стадия выздоровления характеризуется восстанов­лением диуреза или развитием полиурии.

Восстановление диуреза предшествует повышению скорости клубоч­ковой фильтрации, хотя в течение последующих нескольких дней падает концентрация в крови креатинина и СКФ достигает нормальных величин в течение 2—4 нед.

Увеличение СКФ в эксперименте обычно регистрируют через 24—48 ч после восстановления диуреза. Восстановление канальцевых и клубочко- вых функций происходит асинхронно, с умеренным повышением СКФ в течение 1—2 нед и затем более медленным восстановлением канальцевых функций.

Нарушение концентрационной функции почек и способности к под- кислению мочи может сохраняться длительный период (годы), несмотря на восстановление диуреза, поэтому в течение некоторого периода необ­ходим тщательный мониторинг содержания натрия и калия в моче.

Биохимические показатели при ОПН. Характерным для ОПН явля­ется значительное увеличение концентрации креатинина и азота мочеви­ны в крови, однако не всегда степень повышения этих веществ в крови адек­ватна степени снижения СКФ, например, при состояниях с повышенным катаболизмом (сепсис, диабет) или применении некоторых лекарств (кортикостероиды) возможно увеличение концентрации азота мочевины при нормальной скорости СКФ. Повышение содержания креатинина — бо^ лее адекватный показатель снижения СКФ при ОПН и только в редких слу­чаях (например, ОПН вследствие рабдомиолиза) может значительно воз­растать уровень креатинина в крови без сопутствующего снижения СКФ.

Развитие метаболического ацидоза при ОПН обусловлено наруше­нием экскреции нелетучих кислот, которые в норме ежедневно продуци­руются в организме в результате метаболизма пищевых белков. Ацидозу при ОПН сопутствует накопление в сыворотке отрицательно заряженных анионов, фосфатов и сульфатов. Содержание бикарбонатов в сыврротке у больных ОПН падает до 1 —2 мэкв/л, а при усилении катаболических про­цессов (например, при сепсисе) регистрируется более резкое падение бикарбонатов в крови. При различных формах ОПН развитие метаболи­ческого ацидоза могут определять разные механизмы. Так, при диабети­ческой нефроп^тии возможны кетоацидоз и лактикоацидоз.

Метаболический ацидоз при ОПН может обусловить развитие дыха­ния Куссмауля и ряд метаболических и гемодинамических расстройств, например депрессию миокарда с развитием гипотензии, резистентность к инсулину, увеличение катаболизма белков.

Расстройство водно-электролитного баланса при ОПН способствует к задержке жидкости и гиперволемии, связанной с нарушением экскре­ции воды и солей. При неолигурической ОПН наблюдается менее резкое расстройство водно-электролитного баланса, однако неадекватное вве­дение жидкости в этих случаях также может обусловить быстрое развитие гиперволемии.

Гиперкалиемия при ОПН может быть следствием нарушения способ­ности почек адекватно экскретировать калий, но не всегда проявляется клинически, поскольку она может быть компенсирована функцией дисталь- ных канальцев, а также зависеть от наличия или отсутствия олигурии, Из­менения на ЭКГ регистрируются при значительном увеличении содержа­ния калия в сыворотке — выше 6 ммоль/л, При некоторых формах ОПН содержание калия может сохраняться на нормальном уровне или даже по­ниженным, например, при неолигурической форме нефротоксической ОПН, вызванной цисплатином.

Осложнения при ОПН определяются тяжестью расстройств функций сердечно-сосудистой системы (сердечная недостаточность вследствие гиперволемии, аритмии), патологией крови (анемия, нарушение функций тромбоцитов под влиянием увеличения оксида азота и др. причин), невро­логическими расстройствами (мышечные подергивания, судороги, уреми­ческая энцефалопатия).

Присоединение инфекций — самая частая причина смерти пациен­тов ОПН, и связано с подавлением иммунных функций — хемотаксиса ней­трофилов, относительной лимфопенией и нарушением клеточно опосре­дованной иммунной защиты.

24.6. Хроническая почечная недостаточность

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) — синдром, развива­ющийся вследствие постепенного снижения функций почек, обусловлен­ного прогрессирующей гибелью нефронов. ХПН — в большинстве случа­ев необратимый процесс.

Термин «уремия» обычно используют для обозначения конечной ста­дии ХПН, когда определяется комплекс биохимических и патофизиологи­ческих расстройств и особенно выражены клинические проявления «уре­мического отравления».

Причины ХПН. Хроническая почечная недостаточность — исход многих болезней почек, чаще исход гломерулонефрита; к ХПН могут при­вести интерстИциальные болезни почек, урологическая патология, поли- кистоз почек, амилоидоз и диабетическая нефропатия, стеноз почечной артерии, системные болезни и др. В последние годы отмечено учащение ХПН как исхода токсического воздействия лекарств.

Стадии ХПН. При медленном прогрессировании ХПН целесообраз­но выделить три стадии, которые в определенной степени отражают тя­жесть расстройств функций почек. Первая стадия характеризуется паде­нием скорости клубочковой фильтрации до 50 % от нормы, т.е. клиренс креатинина составляет 50—60 мл/мин. В этот период у пациентов сохра­няется способность поддерживать жизненно важные функции — выделять воду, органические вещества без существенного изменения диеты. При уменьшении массы нефронов и снижении скорости клубочковой фильт­рации в крови прежде всего накапливаются соединения, баланс которых поддерживается уровнем клубочковой фильтрации — т.е. азотистые шла- ки, креатиНин и(в меньшей степени) мочевина. На ранних стадиях ХПН от­мечают нерезкое увеличение этих веществ в крови. Возможно эпизодичес­кое повышение их концентрации при воздействии некоторых отягощающих факторов (инфекция, кровотечение или потеря жидкости).

Первую стадию ХПН обозначают как стадию снижения почечного резерва, т.е. стадией снижения способности к максимально достигаемо­му уровню клубочковой фильтрации.

Вторая стадия соответствует снижению СКФ на 75 % от нормы или клиренсу креатинина 20—30 мл/мин. В этот период содержание азотис­тых шлаков в крови значительно увеличивается. Однако при стабилиза­ции СКФ на уровне 25 мл/мин не всегда регистрируют признаки нару­шенного гомеостаза и могут наблюдаться периоды кратковременного снижения концентрации азотистых шлаков. Нарастание тяжести ХПН (сни­жение СКФ до 10—15 мл/мин) сопровождается высокой азотемией, рас­стройством водно-электролитногобаланса, нарушением концентрирова­ния мочи, гиперволемией, гиперкальциемией, гиперфосфатемией и развитием метаболического ацидоза.

Дальнейшее прогрессирование ХПН приводит к третьей стадии или стадии уремии, когда клиренс креатинина падает ниже 15 мл/мин, выра­жены высокая трудно корректируемая азотемия, расстройство функций многих органов и систем.

Темпы прогрессирования ХПН зависят от характера основного за­болевания, адекватности лечения и состояния индивидуальных адаптаци­онных механизмов, оценка которых сопряжена с определенными трудно­стями. Например, отмечены возможность многолетнего сохранения гомеостаза при ХПН и проявление выраженных расстройств лишь в тер­минальную стадию болезни; в то же время описано развитие анемии на ран­них стадиях ХПН.

Адаптация нефронов к снижению функции почек. Изменение функций почек при ХПН определяется соотношением областей сохранив­шихся нефронов и областей нефункционирующих нефронов.

Гиперфункция остаточных нефронов и сохранение согласованнос­ти функций клубочков и канальцев (гломерулярно-тубулярный баланс) ответственны за сохранение гомеостаза в течение определенного пери­ода при ХПН.

Скорость клубочковой фильтрации. Характер патологического процесса, обусловившего ХПН, может влиять на степень вовлечения гло- мерул и темпы прогрессирования ХПН. Например, если уменьшить мас­су почечной ткани нефрэктомией, скорость клубочковой фильтрации в каждом из оставшихся нефронов повышается в 2—3 раза. При патологи­ческих процессах, вызвавших распространенное поражение гломеруляр- ного аппарата (например, гломерулонефрит), скорость клубочковой филь­трации в остаточных нефронах будет разной, и зависит от степени вовлечения гломерул: в сохраненных или минимально пораженных гло- мерулах СКФ повышается, в то время как в других — более пораженных, уменьшается или сохраняется на нормальном уровне.

Компенсаторное увеличение СКФ в остаточных нефронах обуслов­ливается влиянием нескольких факторов (рис. 24.2) — повышением плаз- мотока в клубочках вследствие дилатации афферентной артериолы, уве­личением внутригломерулярного давления при наличии дилатации афферентной артериолы и одновременной констрикции эфферентной ар­териолы и наряду с этим увеличением коэффициента ультрафильтрации, связанного (предположительно) с адаптивной гипертрофией клубочков, увеличивающих фильтрующую поверхность или с увеличением гидравли­ческой проводимости капилляров остаточных гипертрофированных нефро­нов.

Положительный эффект адаптационного повышения СКФ в остаточ­ных нефронах проявляется увеличением клиренсатоксичныхх веществ. Од­нако, как свидетельствуют экспериментальные и клинические данные, ги- перфильтрация остаточных нефронов может привести к усилению склеротических процессов в почках и, в свою очередь, способствовать прогрессированиюХПН.

Данные по этой проблеме противоречивы, и предстоит выяснить, каков должен быть характер адаптационных механизмов нефрона, обес­печивающих длительное сохранение гомеостаза.

При ХПН наблюдается интенсификация «работы» канальцев почек, однако функция канальцев зависит от уровня СКФ в остаточных нефро-

А Б*

Нис. 24.2. Ультрафильтрация при уменьшении массы нефронов (А)

и при гломерулонефрите (Б). Скорость клубочковой фильтрации в отдельном нефроне (SNGFR) определяется показа­телями: скоростью плазмотока в отдельном нефроне (SNPF), градиентом гидростати­ческого давления в гломерулах(ДР), системнымонкотическим давлением (яА, яЕ), коэф­фициентом ультрафильтрации (LPA), который зависит от эффективной площади гломерулярных капилляров и общей гидравлический проводимости стенок гломеруляр- ных капилляров. Скорость плазмотока в отдельном нефроне определяется резистентно­стью афферентной артериолы (AR) и резистентностью эфферентной артериолы (ЕЙ); гидростатическим давлением в гломерулярных капиллярах (PG) и гидростатическим дав­лением в эфферентной артериоле (НРЕ) [Модифицированная схема по R.C. Blantz, F.B. Gabbai: The Principles and Practice of

Nephrology / Ред. И. Jacobson et al. — Mosby, 1995.

нах. Частично клубочково-канальцевый баланс достигается физическими силами перитубулярных капилляров, действующих на уровне эпителия про­ксимальных канальцев, уменьшение или увеличение реабсорбции связа­но с сопутствующим изменением СКФ в соответствующих остаточных не- фронах.

Механизмы, мобилизующие адаптивные функции канальцев, не ясны. Полагают, что некоторые из них связаны с влиянием гуморальных факторов, например, усилением секреции альдостерона (усиление вы­ведения камня) или увеличением высвобождения паратгормона (ингиби- ция реабсорбции фосфатов).

При нарастании тяжести ХПН нарушается функция концентрирова­ния и разведения мочи, хотя не меняется способность к модуляции сек­
реции АДГ. Нарушение концентрационных способностей почек связано с дезорганизацией мозгового слоя почки и расстройством функции проти- воточной множительной системы концентрирования мочи, и наряду с этим с развитием осмотического диуреза в остаточных нефронах, обусловлен­ного увеличением фильтруемой нагрузки мочевиной и падением каналь­цевой реабсорбции натрия и воды. По мере нарастания концентрации ра­створенных веществ в канальцевой жидкости осмолярность выделяемой мочи увеличивается в разведенной моче и уменьшается в концентриро­ванной моче, и в результате осмолярность мочи становится равной тако­вой в плазме лишенной белка (1008—1010), т.е. развивается изостенурия.

В этих условиях адекватность экскреции растворенных веществ за­висит от объема экскреции воды. Если пациент потребляет меньше воды, чем это необходимо для обеспечения скорости движения воды, у него раз­вивается дегидратация и гипернатриемия. Если пациент потребляет боль­ше воды, чем требуется для адекватного выведения растворенных веществ, у пациента развивается водная «интоксикация» и гипон&триемия.

Баланс натрия при ХПН. Уменьшение массы функционирующих нефронов, гиперперфузия остаточных нефронов и потребность к чрез­мерной мобилизации резервных возможностей почек при ХПН приводят к снижению адаптации канальцев к нагрузке натрием, и, таким образом, снижению способности почек экскретировать солевую нагрузку.

Если потребление солей превышает способность канальцев экск­ретировать натрий, содержание натрия в плазме повышается и развива­ется синдром гиперволемии. В то же время при ХПН нарушается способ­ность сохранять натрий и резкое ограничение потребления натрия может вызвать гиповолемию и падение артериального давления. При далеко зашедшей стадии ХПН реабсорбция натрия подавлена постоянно, по­скольку в этих условиях менее выражена восприимчивость систем транс­порта натрия к колебаниям концентрации натрия в просвете канальцев.

Гиперкалиемия при ХПН. При падении функции почек для увели­чения экскреции калия необходимо усиление процесса секреции калия канальцами остаточных нефронов. Это достигается повышением мине- ралокортикоидной активности.

Концентрация калия в плазме может сохраняться при ХПН на нор­мальном уровне достаточно длительный период, однако гиперкалиемия может возникнуть внезапно, если нарушается механизм экскреции калия дистальными канальцами в связи с уменьшением скорости мочеотделе­ния или нарушением достатки натрия.

Гиперкалиемия при ХПН мбжет быть вызвана бесконтрольным при­емом калийсберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревра- щающего фермента, (3₂-блокаторов, нестероидных противовоспалитель­ных препаратов.

При снижении СКФ до 40 мл/мин нарушается экскреция аммония, что способствует задержке ионов водорода и развитию хронического метаболического ацидоза.

Концентрация бикарбонатов в сыворотке редко падает ниже 12 мэкв/ л, благодаря буферной способности костных тканей. Соотношение анио­нов изменяется в сторону увеличения концентрации неизмеряемых анио­нов — фосфатов, сульфатов, уратов, анионов гиппурата, поэтому возмож­но увеличение показателя «anion дар».

Развитие второй и третьей стадий ХПН сопровождается нарушени­ем продукции некоторых гормонов, главным образом эритропоэтина и витамина D₃, Недостаток эритропоэтина — главная причина анемии при ХПН. Плазма уремических больных содержит значительно меньше эритро­поэтина по сравнению с плазмой пациентов с анемией другого генеза. В костном мозге пациентов с анемией при ХПН отсутствуют гиперпролифе- ративные процессы в отличие от пациентов с анемией другого происхож­дения.

При ХПН нарушается образование 1,25-гидроксихолекальциферо- ла — метаболита витамина D₃ (в норме он образуется в клетках проксималь­ных канальцев с помощью фермента 1-а-гидроксилазы), что является при­чиной нарушения минерализации костей в связи с развитием вторичного гиперпаратиреоза и остеодистрофии. Гиперпаратиреоз при ХПН связан также с потерей способности почек поддерживать баланс фосфатов. При значительном снижении СКФ реабсорбция фосфатов падает с 90 % до 15 % и увеличивается экскреция фосфатов. Это стимулирует гиперсекрецию паратгормона, вызывающего задержку фосфатов, что обусловливает сни­жение уровня ионизированного кальция в плазме и усиление проявлений вторичного гиперпаратиреоза.

Для ХПН характерно расстройство обмена глюкозы, развивается по­теря чувствительности тканей к инсулину. Продукция глюкоза и процесс усвоения глюкозы печенью остаются в норме. При падении СКФ ниже 10— 5 мл/мин снижается клиренс инсулина, и поэтому у некоторых больных диабетом исчезает потребность в инсулине.

При ХПН накапливается в кро?и большое количество пептидныхгор­монов — гастрина, глюкагона, гормона роста, лютеинизирующегогормо­на, фолликулостимулирующего гормона, клиническое значение которых вариабельно.

Содержание гормона роста нередко повышено при ХПН, поскольку падает скорость его распада, однако у детей может наблюдаться задерж­ка роста в связи с нарушением питания, ацидозом и остеодистрофией.

Уремические токсины. Поиску уремическихтоксинов уделено много внимания, хотя проблема патогенетической роли уремических токсинов при ХПН остается дискуссионной.

Предположение о существовании «уремических токсинов» поддер­живается клиническими наблюдениями, свидетельствующими о клиничес­ком улучшении и обратимости многих биохимических показателей после гемодиализа.

Уремический синдром — результат влияния многих факторов, дейст­вующих на вне- и внутриклеточную среду. Снижение экскреторной функ­ции почек ведет к накоплению токсичных веществ, органических и неорга­нических, которые нарушают механизмы, регулирующие функцию клетки.

57 г

Терминальной стадии ХПН сопутствует нарушение транспорта ионов. Уменьшение активности Na⁺, К⁺аденозинтрифосфатазы, эритроцитов, кле­ток скелетных мышц, островковых клеток поджелудочной железы вызыва­ет деполяризацию мембраны и увеличение в клетках Na⁺, Са⁺⁺. Полагают, что расстройство транспорта ионов при ХПН составляет основу «уреми­ческого отравления».

Признано, что «уремическое отравление» может быть результатом взаимодействия разных соединений плазмы, не токсичных по природе, но оказывающих токсический эффект при взаимодействии с другими ве­ществами, например,при карбомаилировании.

К уремическим токсинам в последние годы относят мочевину, гуа- нидин, мионозитол, р₂-микроглобулин, «средние молекулы», парат гор­мон, микроэлементы.

Мочевина спонтанно расщепляется до цианата, концентрация кото­рого может быть высокой, и в эксперименте на животных продемонст­рирован токсический эффект цианата. Однако в клинике токсический эффект мочевины более очевиден только при быстром повышении концен­трации мочевины в крови.

Токсический эффект гуанидинов и мионозитола продемонстрирован в эксперименте на животных, но не доказан их токсический эффект in vivo.

При ХПН меняется кишечная бактериальная флора, что способству­ет накоплению алифатических аминов, таких как диметиламин. Выделе­ние паров диметиламина при дыхании может усилить одышку у больных ХПН и вызвать дыхание «рыбы, выброшенной на берег».

Не все функции полиаминов при ХПН выяснены, но установлено, что эти вещества могут стимулировать синтез РНК и ДНК, регулировать ак­тивность ферментов, способствовать клеточному росту и влиять на эрит- ропоэз.

Концепция «средних молекул» не получила клинического подтверж­дения, хотя исследования в этом направлении продолжаются, не опре­делена также химическая структура «средних молекул».

В последние годы к «главным» уремическим токсинам относят па- ратиреоидный гормон (паратгормон). При второй и третьей стадиях ХПН наблюдается гиперсекреция или стимуляция его высвобождения в связи с влиянием различных факторов: метаболического ацидоза, недостатка витамина D₃, гипокальциемии и гиперфосфатемии. Избыток паратгормо- на при ХПН способствует накоплению внутриклеточного кальция, кото­рый ингибирует окислительный процесс в митохондриях и генерацию АТФ. Уменьшение активности Na⁺, К⁺-аденозинтрифосфатазы ведет к гипер- калиемии и увеличению внутриклеточного натрия, уменьшению потенци­ала покоя клеточной мембраны, нарушению цитоскелета и обмена фос- фолипидов.

В эксперименте метаболические нарушения, вызванные па- ратгормоном, можно предотвратить паратиреоидэктомией, однако паратиреоидэктомия у человека не влияет на обра­тимость указанных нарушений.

Уремическая стадия характеризуется расстройством функций мно­гих органов и систем: сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной сис­темы (уремическая энцефалопатия и периферическая нейропатия), поражением желудочно-кишечного тракта (гастрит, энтероколит, желу- дочно-кишечное кровотечение), системы гемостаза (изменение функций тромбоцитов) и гемопоэтической функции.

Сердечно-сосудистые осложнения — самая частая причина смерти больных ХПН.

Задержка воды и солей с последующей гиперволемией и увеличе­нием минутного объема сердца — основные факторы, способствующие развитию артериальной гипертензии при ХПН.