Патогенез

С метаболической точки зрения главными признаками ДКА явля­ются накопление органических кислот, ацетоацетата и b-оксибутирата, увеличение содержания ацетона в сыворотке и резкое уве­личение концентрации глюкозы в крови. С клинической же точки зрения главными угрожающими жизни симптомами являются ме­таболический ацидоз (вследствие гиперкетонемии), гиперосмолярность — вследствие гипергликемии и потери воды) и дегидратация (вследствие осмотического диуреза, сопровождающего гипергликемию, и рвоты, которая обычно сопровождает тяжелый метаболиче­ский ацидоз). Непосредственной причиной всех этих нарушений может служить абсолютная или относительная недостаточность ин­сулина, развивающаяся в течение нескольких часов или дней.

Недостаточность инсулина может быть обусловлена отсутстви­ем его эндогенной секреции (у больных в момент постановки пер­вичного диагноза диабета), неадекватным введением инсулина (у больных с уже диагностированным инсулинозависимым диабетом) или увеличением потребности в инсулине в случаях стресса, связанного с интеркуррентной инфекцией, воспалением или трав­мой, а также при эндокринных нарушениях. Увеличение потреб­ности в инсулине в таких случаях может определяться повышени­ем секреции гормонов — антагонистов инсулина (например, адреналин, кортизол, глюкагон и гормон роста).

Что касается патогенеза гипергликемии, то инсулинодефицит­ные состояния характеризуются как снижением тканевой утили­зации глюкозы, так и избыточной продукцией ее печенью. Если в норме через определенное время после еды скорость высвобожде­ния глюкозы печенью составляет 150—200 мг/мин (2—3 мг/кг в 1 мин), то при ДКА этот показатель достигает 400—600 мг/мин. Таким образом, гипергликемия определяется не отсутствием спо­собности метаболизировать принятые с пищей углеводы, а чрез­мерной продукцией глюкозы из эндогенных предшественников. В связи с этим больной диабетом может не есть в течение 12—24 ч, но у него все же развивается гипергликемия; при этом уровень глюкозы в крови превышает 5000 мг/л. Поскольку практически единственными предшественниками синтеза глюкозы de novo яв­ляются образующиеся из белка аминокислоты, то такое увеличе­ние глюконеогенеза сопровождается истощением белковых запа­сов организма и развитием отрицательного азотистого баланса. При ювенильном инсулинозавиоимом диабете повторные приступы диабетического кетоацидоза могут обусловить задержку роста. Однако более непосредственную опасность для больного создает осмотический диурез, сопровождающий тяжелую гипергликемию. Это приводит к дегидратации вследствие потерь воды и натрия с мочой и развитию гиперосмолярности.

Одновременно с повышением уровня глюкозы в крови в ней все больше накапливаются кетокислоты (ацетоацетат и b-оксибутират) и ацетон, содержание которых достигает 8—15 моль/л. В течение многих лет развитие гиперкетонемии рассматривали как процесс, который «запускается» и регулируется только скоростью мобили­зации жирных кислот из жировой ткани. Однако за последние 10 лет были проведены разнообразные исследования, свидетельст­вующие о том, что не меньшую роль в регуляции кетогенеза игра­ют изменения печеночного метаболизма, не зависящие от доставки жирных кислот [15].

Как отмечалось, гипоинсулинемия приводит к усилению липо­лиза в жировой ткани. Это обусловлено выпадением нормального «сдерживающего» влияния инсулина на активность гормон-чув­ствительной липазы, присутствующей в жировой ткани. Кроме того, снижение поглощения глюкозы жировыми клетками обус­ловливает нехватку глицерин-3-фосфата, необходимого для реэстерификации жирных кислот in situ. Помимо всего этого, при не­достаточности инсулина повышается кетогенная способность пе­чени. Предполагается, что внутрипеченочным метаболическим процессом, определяющим эту активацию кетогенеза, является ацилкарнитинтрансферазная реакция (см. рис. 10—8). Ацилкарнитинтрансфераза катализирует перенос длинноцепочечных жир­ных кислот через митохондриальную мембрану к месту располо­жения ферментов, принимающих участие в b-окислении жирных кислот. Ускорение переноса жирных кислот через мембрану при­водит, таким образом, к увеличению их окисления и повышению продукции ацетил-СоА. В результате ацетил-СоА становится больше, чем может быть окислено до СО₂ в цикле Кребса, что обусловливает конденсацию его молекул с образованием кетокислот.

Считают, что механизм, с помощью которого дефицит инсулина повышает активность ацилкарнитинтрансферазы, заключается в. ускорении транспорта карнитина из внепеченочных источников в печень, а также в снижении внутрипеченочного уровня малонил-СоА первого интермедиата в процессе биосинтеза жирных кислот. Малонил-СоА является мощным ингибитором ацилкарнитинтрансферазной реакции. Поскольку дефицит инсулина препятствует синтезу жирных кислот, инсулинодефицитные состояния сопровож­даются заметным снижением уровня малонил-СоА. Исследования МсСаrrу и Foster [15] показали также, что не только инсулиновая недостаточность, но и увеличение концентрации глюкагона может значительно увеличивать скорость кетогенеза в печени. Гиперглю­кагонемия повышает уровень карнитина, уменьшает концентрацию малонил-СоА и увеличивает активность ацилкарнитинтрансферазы в большей степени, чем это характерно для одной только инсули­новой недостаточности. В результате у панкреатэктомированных больных, у которых отсутствует не только инсулин, но и глюкагон, степень гиперкетонемии оказывается меньшей, чем наблюдаемая при спонтанном диабете [81]. Кроме того, у лишенных инсулина больных ювенильной формой диабета поддержание гипоглюкагонемии с помощью введения соматостатина снижает, хотя я не пол­ностью предотвращает, развитие гиперкетонемии [52].

Рис. 10—49. Роль адипоцитов, печеночных и мышечных клеток в развитии гиперкетонемии. Дефицит инсулина приводит к увеличению липолиза в жировых клетках, увеличению накопления карнитина в печеночных клет­ках (и снижению уровня малонил-СоА), что вызывает ускорение b-окисления жирных кислот (а следовательно, повышение продукции кетоновых тел) и снижению утилизации кетоновых тел в мышечцых клетках. СЖК — свободные жирные кислоты.

Помимо увеличения продукции кетоновых тел, гиперкетонемия при диабете определяется снижением утилизации этих органиче­ских кислот мышечной тканью. Даже у больных с нерезко выра­женной инсулиновой недостаточностью обнаруживается замедле­ние скорости исчезновения кетоновых тел из крови. Сниженная утилизация кетоновых тел служит даже более чувствительным по­казателем инсулиновой недостаточности, чем избыточная продук­ция этих соединений [64].

Таким образом, общую последовательность событий, приводя­щих к развитию гиперкетонемии, можно представить в виде тре­зубца, изображающего жировую ткань, печень я мышцы (рис. 10—49). Дефицит инсулина приводит к ускорению липолиза в жиро­вой ткани, что обусловливает повышенную доставку свободных жирных кислот в печень. В печени инсулинчувствительное уве­личение уровня карнитина и снижение уровня малонил-СоА приводит к стимуляции b-окисления и ускорению продукции кетоно­вых тел. Последние, высвобождаясь из печени, не могут метабо­лизироваться с нормальной скоростью в мышечной ткани и поэтому накапливаются в крови. Этот процесс заканчивается метаболичес­ким ацидозом, при котором основными органическими кислотами являются b-оксибутират и ацетоацетат.

Кетокислоты обычно присутствуют в плазме в соотношении 3:1 в пользу b-оксибутирата. Вследствие спонтанного декарбокси­лирования ацетоацетата образуется и ацетон, концентрация кото­рого в крови может достигать 10—15 ммоль. В силу летучести, выделения легкими и характерного фруктового запаха присутствие ацетона можно определить по дыханию больного, что может слу­жить полезным диагностическим признаком.

Помимо изменений в метаболизма глюкозы и жира, для ДКА характерна потеря жидкости и электролитов. Выраженная гипер­гликемия является причиной осмотического диуреза, приводящего к большой потере с мочой воды и электролитов (по сравнению с плазмой моча при осмотическом диурезе всегда гипотонична в отношении концентрации натрия). Дефицит инсулина может и сам по себе (независимо от осмотического диуреза) обусловливать потерю натрия через почки, поскольку инсулин обладает анти­натрийуретическим действием, тогда как острое снижение уровня инсулина приводит к натрийурезу [65]. Если потребление жид­кости снижено (что часто бывает вследствие тошноты и рвоты, яв­ляющихся ранними предвестниками кетоацидоза), быстро разви­вается дегидратация; объем крови и периферическое сопротивле­ние сосудов уменьшаются, снижается артериальное давление и нарушается функция почек. Потери воды с рвотными массами и мочой обезвоживают организм. При полном развитии диабетиче­ского кетоацидоза дегидратируются все пространства организма и развивается абсолютная недостаточность воды, натрия, калия, магния, хлоридов и гидрокарбоната натрия. Гиповолемия может в свою очередь усиливать кетоз, действуя, вероятно, в качестве стимула секреции адреналина. Наоборот, если больному диабетом, лишенному инсулина, давать жидкость и электролиты, то развитие гиперкетонемии запаздывает или она становится менее выражен­ной даже если не вводят инсулин [234].

Присутствие большого количества кетоновых тел, являющихся умеренно сильными кислотами, вызывает увеличение концентра­ции иона водорода в жидких средах организма. В результате про­исходит уменьшение концентрации гидрокарбоната натрия в сы­воротке и увеличивается «анионная брешь» (например, разница между концентрацией натрия в сыворотке и суммой концентраций хлорида и гидрокарбоната натрия превышает нормальную величи­ну 10—15 мэкв/л).