VII.2. Патогенез

Как отмечалось выше,основу (центральное звено патогенеза) тканевой гипоксии составляют два основных механизма, а именно: 1) нарушение способности клеток утилизировать кислород в ходе биологического окисления; 2) снижение эффективности биологического окисления в результате разобщения тканевого дыхания с окислительным фосфорилированием.

Первый их этих патогенетических механизмов может быть индуцирован:

А)Наследственными дефектами ферментов цепи передачи электронов и цитратного цикла.

Б) Нарушением синтеза дыхательных ферментов (дефицит компонентов, необходимых для их образования: витаминов В₁, В₃ (РР), никотиновой кислоты).

В) Ингибированием дыхательных ферментов, которое может реализовываться по следующим основным путям (Лосев Н.И., 1992):

1) специфическим связыванием активных центров ферментов: НАДН-дегидрогеназы (ротенон – высокотоксичное вещество, содержащееся в некоторых водорослях); QH₂-дегидрогеназы (антимицин А – токсичный антибиотик из Streptomyces); цитохромоксидазы (СО, Н₂S, цианид). Наиболее токсичным для человека является цианид, который, присоединяясь к Fe³⁺ цитохромоксидазы, блокирует перенос электронов к кислороду;

2) связыванием функциональных групп белковой части молекулы фермента (ионы тяжелых металлов, алкилирующие агенты);

3) конкурентным торможением путем блокады активного центра ферментов «псевдосубстратами». Например, ингибирование сукцинатдегидрогеназы малоновой и другими дикарбоновыми кислотами;

4) снижением активности ферментов вследствие отклонений физико-химических параметров клеток ткани (рН, электролиты и др.), возникающих при разнообразных заболеваниях и патологических процессах.

Г) Дезинтеграцией (повреждением) клеточных мембран (свободнорадикальные процессы, радиация, токсические метаболиты при уремии, кахексии, тяжелой инфекции). Практически почти любое тяжелое состояние организма содержит элемент тканевой гипоксии такого рода.

Второй патогенетический механизм тканевой гипоксии – «гипоксии разобщения»(Д)возникает при резко выраженном уменьшении сопряженности окисления и фосфорилирования в дыхательной цепи. Такое уменьшение может быть обусловлено:

· Присутствием химических веществ (ионофоров), способных переносить протоны из межмембранного пространства в матрикс митохондрий, минуя протонные каналы АТФ-синтазы. В числе этих веществ – анионы жирных кислот, 2,4-динитрофенол и др. Присоединяя протон на внешней стороне мембраны митохондрии, они в таком виде пересекают мембрану и диссоциируют на ее внутренней стороне, отдавая Н⁺ в матрикс. Тем самым снижается необходимый для синтеза АТФ из АДФ протонный градиент. Образовавшийся анион вновь возвращается на наружную сторону мембраны с помощью АТФ/АДФ-антипортера. Таким образом, свободные жирные кислоты служат не только субстратом окисления, но и важнейшим регулятором разобщения дыхания и фосфорилирования. Соответственно, стимуляция липолиза под влиянием катехоламинов, тироксина, сопровождающаяся увеличением концентрации свободных жирных кислот, будет приводить к калоригенному эффекту (тиреотоксикоз; стадия компенсации при гипотермии) за счет ограничения аккумуляции свободной энергии в молекулах АТФ. В качестве разобщителя могут выступать ионы Са²⁺ (связывание неорганического фосфата), Н⁺-ионы, некоторые лекарства (дикумарин, грамицидин), микробные токсины и метаболиты (билирубин). Действие последних реализуется при их высокой концентрации.

· Наследственными дефектами белков, участвующих в окислительном фосфорилировании. Примерно 13 из 100 этих белков кодируются митохондриальной ДНК, остальные – ядерные. Нарушения окислительного фосфорилирования, в основном, связаны с мутациями в митохондриальной ДНК, которые случаются в 10 раз чаще, чем в ядерной. Эти дефекты наследуются по материнской линии, т.к. митохондрии сперматозоидов не проникают в оплодотворенную яйцеклетку. Реализация мутаций митохондриальной ДНК высока не только в силу большей частоты самих мутаций, но и вследствие отсутствия в митохондриях столь же эффективной системы репарации, как в ядре клетки. С возрастом такие соматические мутации накапливаются и возможность клеток синтеза АТФ снижается (Авдеева Л.В., Павлова Н.А., Рубцова Г.В., 2005).