ИЗУЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА

Вторым подходом к решению вопроса о патогенезе осложнений диабета является изучение метаболизма в пораженных тканях (базальной мембране, периферических нервах). Такие исследо­вания направлены на поиски метаболического звена, связываю­щего инсулиновую недостаточность и/или гипергликемию с ослож­нениями диабета [188]. Beisswenger и Spiro [189] сообщили о большем содержании оксилизина и оксипролина, а также глюкозы и галактозы в базальной мембране капилляров у больных диабе­том (аутопсийный материал) по сравнению с таковым у лиц, не страдающих этим заболеванием. Поскольку повышенное содержа­ние глюкозы в гликопротеинах может изменять их форму и ха-

Рис.10—44. Схематиче­ское изображение пред­полагаемого механизма, с помощью которого гипергликемия приводит к развитию диабетической нейропатии. а — шванновская клетка при нормальном уровне глюкозы и миоинозитола в плазме: б — то же при ги­пергликемии, которая обус­ловливает высокий уровень глюкозы в клетке, в силу чего накапливаются сорби­тол и фруктоза. В ответ на осмотический эффект на­копления сорбитола в клет­ку поступает вода. что при­водит к ее набуханию. По­казано также предполагае­мое конкурентное ингиби­рование (гипергликемией) транспорта миоинозитола в шванновскую клетку, что .приводит к ее обеднению миоинозитолом (по Cle­ments R. С. «Гг., Diabetes, 1979, 28, 604).

рактер упаковки, было выдвинуто предположение, согласно кото­рому избыточное отложение глюкозы может также изменять про­ницаемость мембраны и играть роль в патогенезе протеинурии. Кроме того, известно, что отложение глюкозы в базальной мембра­не не зависит от инсулина, в силу чего можно было бы ожидать, что оно увеличивается по мере повышения уровня глюкозы в крови. Несмотря на привлекательность таких представлений, в ряде последующих работ не удалось подтвердить факт увеличения со­держания глюкозы или оксилизина в базальной мембране почеч­ных клубочков у больных диабетом [153]. Причина такого рас­хождения результатов неясна.

Изучали также химический состав и синтез миелина в ткани периферических нервов у животных с экспериментально вызван­ным диабетом. Gabby и соавт. [13] обнаружили повышенное со­держание сорбитола в нервной ткани крыс с диабетом. Сорбитол представляет собой полигидроксилированный спирт (полиол), образующийся из глюкозы под действием фермента альдозоредуктазы (см. выше раздел «Углеводный обмен»). Этот фермент присут­ствует в нервной ткани и его активность не зависит от инсулина и не насыщается при повышенной концентрации глюкозы в крови. Осмотическая теория, предложенная Gabbay и соавт., заключается в том, что накопление сорбитола приводит к набуханию леммоцитов, в силу чего клетки погибают и демиелинизируются (рис. 10—44). Эту гипотезу подтверждают данные, свидетельствующие о сни­жении содержания сорбитола в нервной ткани под действием инсулинотерапии, а также о том, что ингибиторы альдозоредуктазы могут предупреждать накопление полиолов, как и замедление нервной проводимости у крыс, которым скармливают галактозу.

Однако предположение о набухании леммоцитов не нашло под­тверждения при изучении содержания воды в цитоплазматических элементах нервной ткани [155].

В отличие от сорбитола, количество которого увеличивалось, содержание миоинозитола (полиоловое производное циклогексана) у крыс с экспериментальным диабетом снижалось (см. рис. 10— 44). Потенциальное значение этих данных определяется тем, что восстановление содержания миоинозитола путем его добавления к диете восстанавливало скорость проведения возбуждения по нервам у животных с тяжелым диабетом до нормы [190]. Однако при легкой форме диабета у животных содержание миоинозитола в нервах оставалось нормальным, а его добавка к корму не улуч­шала нервной проводимости. Кроме того, ограниченные данные в отношении человека не подтверждают ни уменьшения содержания миоинозитола в нервной ткани (материал аутопсии), ни законо­мерного клинического эффекта миоинозитола, получаемого с про­дуктами питания больными с нейропатией [155]. Интересно, что данные о повышении тканевого уровня миоинозитола привлека­лись для объяснения патогенеза и уремической нейропатии.

При диабете в нервах отмечались также изменения в содержа­нии и синтезе миелина. Хотя химический состав миелина остается неизмененным, его общее количество у животных с эксперимен­тальным диабетом снижено. Кроме того, уменьшается и включе­ние лейцина в белки миелина, причем при добавлении инсулина in vitro оно увеличивается [191].

К патогенезу осложнений диабета может иметь отношение и тот факт, что у больных диабетом увеличивается количество гли­козилированного гемоглобина (см. выше) [147]. Гликозилирован­ные гемоглобины (гемоглобины A_1а, A_1b и A_1c) представляют со­бой отрицательно заряженные минорные компоненты гемоглобина. Они отличаются от гемоглобина А присутствием глюкозы или глюкозофосфата, присоединенных к валину на аминоконце b-цeпи так, что появляется основание Шиффа, которое подвергается пере­группировке Амадори с образованием более стабильной кетоаминной связи (Рис. 10—45). Реакция конденсации глюкозы с остатком валина протекает без участия ферментов и зависит от окружающей концентрации глюкозы. Так, при недостаточно компенсированном. диабете общее содержание гемоглобина A₁ превышает 12%, тогда как у здоровых лиц и у больных диабетом с менее выраженной гипергликемией его урвень обычно не достигает 6% [148, 149].. Особого упоминания заслуживают данные, свидетельствующие о том, что гликозилирование гемоглобина не ограничивается аминоконцом b-цепи, а захватывает и эпсилон-аминогруппу нескольких лизиновых остатков как a-, так и b-цепи [149]. Кроме того, лизиновые остатки в хрусталике при инкубации его с повышенными концентрациями глюкозы или глюкозо-6-фосфата также подвергаются, неферментативному гликозилированию [192а]. Таким образом, от­носительная неспецифичность мест гликозилирования позволяет предположить существование более общего феномена, который заключается в том, что гипергликемия обусловливает постсинте-

Рис. 10—45. Химические реакции, приводящие к неферментативному пре­вращению гемоглобина А (НbА) в гликозилированный HbA_1c. В первой реакции аминоконцевая (валин) аминогруппа b-цепи НbА конденсируется с глюкозой, образуя основание Шиффа. Затем оно подвергается перегруп­пировке Амадори с образованием более стабильного кетоамина HbA_1с. тическую модификацию различных белков, включающих, возможно, белки базальной мембраны и миелина периферических нервов.

Против этих многочисленныхданных, свидетельствующих о химических изменениях в инсулинонезависимых тканях, говорит отсутствие прямых доказательств причинно-следственной связи между этими нарушениями и развитием микроангиопатии или нейропатии [182].

Еще одним метаболическим механизмом, с помощью которого дефицит инсулина мог бы обусловливать развитие осложнений диабета, является нарушение секреции гормона роста. У больных при недостаточной компенсации диабета в покое и даже при сред­ней степени компенсации при физической нагрузке наблюдается гиперсекреция гормона роста. При нормализации гомеостаза глю­козы с помощью инсулина эти изменения исчезают [130]. Merimee [192b] обнаружил, что у карликов с дефицитом гормона роста и сосуществующим диабетом не развивается ни микроангиопатия,. ни нейропатия, несмотря на гипергликемию. Учитывая, однако, этиологическую гетерогенность диабета [110—112], неясно, сам ли по себе дефицит гормона роста или какие-либо другие генети­ческие факторы оказывают у больных диабетом карликов защит­ное действие в отношении хронических осложнений этого забо­левания.