Препараты инсулина

Наиболее широко применяющимися препаратами инсулина явля­ются препараты промежуточного срока действия — изофан (NPH) и инсулин-ленте, а также быстродействующие — обычный

Таблица 10—16. Препараты инсулина

и семиленте (табл. 10—16). Кроме того, для продления эффекта инсулина-ленте иногда применяют длительно действующий пре­парат — ультраленте. Эти препараты инсулина, применяемые по­рознь или в комбинации, обычно обеспечивают нужды практически всех больных инсулинозависимым диабетом. Протамин-цинк-ин­сулин и глобин-инсулин, которые все еще имеются в продаже, в современной клинической практике используются реже. Каждый из этих препаратов инсулина представляет собой смесь свиного и бычьего инсулина, хотя для применения в определенных слу­чаях (см. ниже, разделы «Аллергия к инсулину», «Инсулиноре­зистентность») имеются также инсулины одного биологического вида (например, чистый свиной или чистый бычий инсулин).

Совершенствование промышленного производства инсулина за последние 10 лет увеличило чистоту различных его препаратов [201]. «Монопиковым» инсулином называют инсулин, который при гель-хроматографии дает в основном один пик. Такой инсулин имеет 98% чистоту и содержит меньшее количество макромолеку­лярных соединений (например, проинсулин), чем препараты, по­ступавшие в продажу раньше. В настоящее время достигается еще большая степень чистоты препаратов инсулина, имеющихся в продаже. Монокомпонентный инсулин — это инсулин, подверг­шийся дальнейшей очистке с помощью хроматографии на DEAE-целлюлозе, обеспечивающей удаление всех, за исключением лишь мельчайших, количеств макромолекулярного материала, что по­зволяет достичь 99% чистоты и более. Преимущества монокомпо­нентного инсулина проявляются обычно только у больных с аллергией к инсулину или липоатрофией (см. ниже).

Приблизительные данные о проявлении активности применяе­мых в настоящее время препаратов инсулина приведены в табл. 10—16. Хотя эти данные характерны для большинства боль­ных диабетом, у некоторых из них нередко отмечаются более мед­ленное начало и большая продолжительность действия того или иного препарата, чем следовало бы ожидать. Отчасти это объяс­няется появлением антител к инсулину. Таким образом, показате­ли активности отдельного препарата во времени следует оценивать индивидуально. Кроме того, продолжительность действия инсули­на должна зависеть от вводимой дозы. Чем большие количества инсулина вводят, тем длительнее поддерживается его критический уровень, необходимый для стимуляции метаболизма глюкозы в об­ласти рецепторов.

Быстродействующую форму инсулина — обычный инсулин (кристаллы цинк-инсулина в прозрачном растворе) до недавнего времени готовили в виде кислого раствора (рН 2,8—3,5), обеспе­чивающего стабильность гормона. Однако усовершенствование технологии производства позволило получить нейтральный обыч­ный инсулин (обычный инсулин без буфера с нейтральным рН), обладающий повышенной стабильностью и обеспечивающий боль­шую гибкость применения смесей с инсулинами промежуточного срока действия. После подкожной инъекции нейтрального обыч­ного инсулина максимальный гипогликемический эффект (и мак­симальный уровень иммунореактивного инсулина в сыворотке) наблюдают через 1—3 ч, а возраст уровня глюкозы в крови к ис­ходному—через 5—7 ч. Динамика активности инсулина-семиленте сходна с таковой обычного инсулина, хотя срок наступления его максимального действия (через 3—4 ч) и продолжительность действия несколько больше. Инсулин-семиленте состоит из мик­рокристаллов цинк-инсулина в ацетатном буфере. Именно микро­кристаллическая структура определяет быстрое всасывание этого препарата. Поскольку поддержание компенсации метаболизма при применении только инсулина короткого действия требует частых инъекций в течение суток, инсулинотерапию почти всегда прово­дят с использованием препаратов более длительного действия.

Потребность в практических равномерно поступающих в орга­низм препаратах инсулина привела Хагедорна к созданию смесей обычного и протамин-цинк-инсулина в стехиометрических соот­ношениях, что обеспечивает присутствие инсулина в крови но только в течение дня, но и достаточную его концентрацию ночью, т. е. профилактику развития тяжелой гипергликемии натощак в ранние утренние часы. Этот препарат — NPH-инсулин обнару­живает максимальную активность через 6—14 ч после введения. В отличие от протамин-цинк-инсулина его можно смешивать с обычным инсулином без замедления эффекта последнего.

Общей особенностью препаратов группы ленте служит то, что их готовят на ацетатном (а не фосфатном) буфере. Инсулин-ленте обладает точно такой же временной динамикой действия, что и NPH-инсулин, и аналогичными преимуществами в плане возмож­ности смешивания с быстро действующим инсулином. Инсулин-ленте представляет собой смесь быстродействующего инсулина-семиленте (30%) и длительно действующего инсулина-ультраленте (70%). Замедленное всасывание и действие инсулина-ультраленте определяются его крупнокристаллической природой, обус­ловленной тщательной «подгонкой» рН при изготовлении. Реакцию на инсулин-ленте можно сделать более длительной, добавив к нему препарат ультраленте; можно также усилить его ранний эффект, добавив обычный инсулин или инсулин-семиленте. Хотя инсулин-ленте теоретически обладает преимуществом, поскольку не содер­жит чужеродного белка (протамин), практическое значение этого не доказано.

Хотя инсулины промежуточного срока действия обычно могут предотвращать выраженную гипергликемию на протяжении боль-щей части дня, максимум их активности не совпадает с увеличе­нием содержания глюкозы в крови, наступающим после еды, и тем самым у большинства больных они не обеспечивают полной ликвидации гипергликемии после еды. У некоторых больных ре­гуляцию уровня глюкозы в крови можно улучшить с помощью .смесей инсулинов (быстродействующий инсулин с инсулином промежуточного срока действия) или дробления доз комбиниро­ванных препаратов (утренняя и вечерняя дозы, каждая из кото­рых содержит смесь инсулинов промежуточного и быстрого дей­ствия). Несмотря на все эти возможные комбинации, достичь нор­мализации уровня глюкозы в крови на всем протяжении суток удается редко, разве только у больных с минимальными прояв­лениями диабета.

Начальная доза инсулина и ее последующая «подстройка»

В зависимости от тяжести метаболических нарушений, состояния больного и присутствия медицинского персонала инсулинотерапию можно начинать либо в клинике, либо в амбулаторных условиях. Предсказать заранее необходимую дозу инсулина невозможно. В связи с этим программу лечения приходится вырабатывать эм­пирически. Следует обращать особое внимание на: 1) исключение факторов, которые могут утяжелять течение диабета и коррекция которых могла бы позволить обойтись без инсулина, например бо­лезнь Кушинга, феохромоцитома, акромегалия, гипокалиемия; 2) определение почечного порога для сахара, что позволяет уточ­нить значение глюкозурии в качестве средства наблюдения за ком­пенсацией диабета (особенно важно у пожилых людей). У боль­ных со стабильной гипергликемией (без ацидоза) лечение можно начать с однократной дозы 15—20 ЕД инсулинов промежуточного срока действия (NPH или ленте), вводимой за 30 мин до завтрака. Больным с выраженной гипергликемией или кетозом следует до­полнительно вводить быстродействующий инсулин утром и вече­ром, пока не будет подобрана необходимая доза инсулина проме­жуточного срока действия. Мочу исследуют на присутствие глюко­зы (лучше методом восстановления меди) и кетоновых тел перед едой и перед сном (до ужина). Пробы мочи следует брать через 30 мин после опорожнения мочевого пузыря перед повторным мо­чеиспусканием (проба двойного мочеиспускания). В этих услови­ях количество сахара в моче отражает количество его в крови за предыдущие 30 мин. У госпитализированных больных до завтрака и перед ужином определяют уровень глюкозы в плазме. Дозу ин­сулина промежуточного срока действия увеличивают примерно на 4—5 ЕД каждый 2-й день, пока не исчезнет глюкозурия, и со­держание глюкозы в плазме не достигнет стабильного уровня 1500—2000 мг/л. В конце концов подбирают оптимальные дозы инсулина промежуточного срока действия путем их постепенной «подстройки» в условиях свойственной больному суточной физи­ческой активности (вне клиники).

Если максимальный гипогликемический эффект достигается в дневное время, то важно определить, способна ли однократная доза инсулина промежуточного срока действия поддерживать свой эффект на протяжении всей ночи. У некоторых больных введение однократно дозы NPH-инсулина или инсулина-ленте не предотвра­щает развития гипергликемии ночью или в ранние утренние часы, •если их не вводят в дозах, которые во 2-й половине дня или в ранние вечерние часы вызывают гипогликемические реакции. Та­кие больные должны получать повторную дозу инсулина проме­жуточного срока действия в 17—18 ч. Инсулин NPH или ленте вводят перед завтраком (65—90% от общей дозы), а остальную часть (10—35% от общей дозы) —перед ужином. О необходимо­сти введения быстродействующего инсулина судят по концентрации глюкозы в моче и крови поздним вечером и вскоре после полудня. К утренней дозе этих препаратов инсулина часто добав­ляют 5—15 ЕД обычного инсулина. При этом дозу инсулина про­межуточного срока действия удается снизить на 4—8 ЕД. У боль­ных, получающих инсулин промежуточного срока действия в 17— 18 ч, быстродействующий инсулин добавляют лишь при развитии гипергликемии перед сном. Больные без существенной остаточной секреции инсулина, как правило, нуждаются в дроблении суточной дозы комбинации быстродействующего и промежуточного срока действия инсулинов на два приема.

Инсулинотерапия не достигнет своих целей полностью, если не будут предприняты интенсивные меры в области санитарного про­свещения больного. Инструктаж со стороны среднего медицинско­го персонала, подготовленного в методическом и медицинском от­ношениях, а также со стороны диетологов особенно важен в на­чальный период инсулинотерапии. При бессистемном питании или неправильной методике введения препарата инсулинотерапия окажется безуспешной. Чрезвычайно важно периодически прово­дить инструктаж больных, даже если они кажутся достаточно ос­ведомленными.

После подбора определенной дозы инсулина больной должен продолжать проверять мочу (частота необходимых анализов зави­сит от тяжести течения диабета и применяемого препарата инсу­лина); анализы крови на содержание глюкозы необходимо про­изводить с интервалами в 1—4 мес. Как правило, потребность больного в инсулине непостоянна и поэтому ее нужно периоди­чески пересматривать. Изменения потребности больного в инсули­не со временем могут определяться различными факторами. Появ­ление антител к инсулину может удлинять срок действия препа- рата по сравнению с тем, который наблюдался в начале лечения. Резкое повышение физической активности может обусловить не­обходимость снижения доз инсулина или увеличения плотности еды для предотвращения развития гипогликемии (см. раздел «Фи­зическая нагрузка»). В юности потребность в инсулине обычно значительно увеличивается. Наконец, прогрессивное снижение почечной функции может привести к уменьшению необходимых доз инсулина [79]. К сожалению, тот факт, что клиницист оце­нивает адекватность компенсации диабета с помощью лишь слу­чайных определений глюкозы в моче и крови, позволяет составить очень поверхностное впечатление о реальном состоянии метабо­лизма у больного. Новые методы, как и определение гликозилиро­ванного гемоглобина (см. выше), могут помочь более полной оцен­ке регуляции уровня сахара в крови и способствовать компенсации обмена веществ [147]. Определение гликозилированного гемогло­бина оказывается особенно полезным у больных с резкими коле­баниями показателей глюкозы в крови или глюкозурии от одного дня к другому (или на протяжении дня).

У некоторых больных независимо от режима инсулинотерапии отмечаются странные необъяснимые колебания уровня сахара в крови от сильно выраженной гипергликемии до нормо- или даже гипогликемии. Причина этой «лабильности» диабета неясна. В не­которых случаях непредсказуемые колебания отношений между имеющимся инсулином и количеством поступающих в кровь углеводов могут обусловливаться несистематичностью питания. В этих случаях может помочь тщательный контроль за режимом питания больного. Например, дополнительный прием пищи между завтраком, обедом или ужином может предотвращать развитие гипогликемии и последующей реактивной гипергликемии (фено­мен Сомоджи, см. ниже). Иногда «лабильность» может объяснять­ся эмоциональными воздействиями, стимулирующими чрезмерную секрецию катехоламинов. В таких случаях рекомендовалось при­менение b-адреноблокаторов, но общий опыт использования этих средств оказался неутешительным. Одно из объяснений «лабиль­ности» диабета заключается в том, что у многих больных с инсулинозависимой формой заболевания сохраняется секреция неко­торого количества эндогенного инсулина, судя по уровню в плазме С-пептида. Отсутствие такой остаточной эндогенной секреции ин­сулина может играть роль в развитии более «лабильного» состоя­ния [121]. По той или иной причине, но состояние некоторых больных диабетом никогда не приобретает стабильности, что со­здает большие трудности в подборе адекватных терапевтических режимов. Чтобы предотвратить в этих случаях частое развитие выраженных гипогликемических реакций, может потребоваться применение менее жестких критериев «контроля», чем это приня­то в других обстоятельствах.

С целью улучшения регуляции уровня глюкозы в крови пред­ложено осуществлять самоконтроль за ним на дому с по­мощью пропитанных ферментом бумажных полосок («декстростикс») и рефлектометров [197]. Эта методика предполагает не­обходимость 6—10 уколов в день для получения проб крови и многократных инъекций инсулина. При этом способе контроля достигается гораздо более низкая средняя концентрация глюкозы в плазме, чем при обычных способах наблюдения (регистрация глюкозурии и иногда — гликемии), но все же она остается выше нормы (средние показатели 1200—1400 мг/л). Кроме того, такая программа, вероятно, в значительной степени должна сказываться на повседневном образе жизни. Таким образом, хотя контроль за уровнем глюкозы в крови и улучшается, долговременная эффек­тивность и психосоциальная приемлемость самоконтроля за ним на дому неясны.