Фибриноспецифичные препараты.

Альтеплаза идентична тканевому активатору плазминогена человека (t-РА, аббревиатура от англ. — tissue plasminogen activator), который синтезируется клетками эндотелия и находится в норме в различных тканях орга­низма.

Концентрация циркулирующего 1-РА в кровотоке составля­ет всего около 5 нг/мл, при этом 95% этого количества объединено в комплекс со специфическим ингибитором, и только 5% пред­ставляет собой активную форму t-РА.

Впервые очищенный ткане­вый активатор плазминогена был получен из ткани матки челове­ка, при этом для получения 1 мг 1-РА потребовалось переработать 5 кг ткани матки.

Развитие техники генной инженерии позволило выделить ген, контролирующий синтез t-РА, и получить необхо­димые количества препарата путем рекомбинантной ДНК-техно­логии.

Синтезированный таким образом препарат обозначают как rt-РА.

Нативный и рекомбинантный тканевые активаторы плаз­миногена имеют идентичную структуру (одноцепочный белок, со­стоящий из 527 аминокислот с каталитическим центром).

t-РА в целом гомологична урокиназе и другим сывороточным протеазам, однако, благодаря наличию М-группы, обладает очень выражен­ным сродством к фибрину.

За счет такого сродства к фибрину t-РА действует преимуще­ственно на поверхности тромба, его влияние на циркулирующий фибриноген значительно меньше.

Тромболитическая активность и способность к растворению тромба у t-РА выше, чем у стрептокина­зы.

Период полувыведения — около 5 мин, механизмы клиренса препарата сложны и включают эндотелийзависимый и гепатоцитозависимый пути выведения.

В целом метаболизм t-РА осуществляет­ся печенью.

Короткий период полувыведения определяет необходи­мость поддерживающей инфузии и сочетания терапии t-РА с введе­нием гепарина.

Стандартная схема использования заключается в болюсном введении 10 мг с последующей внутривенной инфузией 50 мг в 1-й час и по 20 мг препарата в течение 2-го и 3-го часов.

В большинстве исследований, проводимых в настоящее время, используют так называемый ускоренный режим введения, заключающийся в болюсной инъекции 15 мг t-РА с последующей инфузией 50 мг в течение 30 мин и еще 35 мг в течение 1-го часа.

Как было показано, такой способ введения 1-РА способствует восстановлению коронарного кровотока при равном риске развития кровотечения, особенно интракраниальной геморрагии.

Проурокиназа— природный активатор плазминогена, который, в отличие от тканевого активатора, циркулирует в крови.

Она пред­ставляет собой одноцепочный предшественник урокиназы.

Препа­рат, имеющий название "Саруплаза", получают, как и альтеплазу, с помощью рекомбинантной ДНК-технологии.

Клинический опыт ее использования намного меньше, чем других тромболитических аген­тов.

Дальнейшие исследования позволят уточнить клиническую эф­фективность и оптимальную дозу препарата.

Наконец, в настоящее время разрабатывается целый ряд новей­ших фибринолитических препаратов так называемого третьего по­коления, которые включают мутантные варианты t-РА, активаторы плазминогена и комплексы активаторов плазминогена и моноклональных антител.

Наиболее часто в клинической практике на сегодняшний день применяют стрептокиназу и тканевый активатор плазминогена.

При внутривенном введении стрептокиназы восстановление коро­нарного кровотока наблюдается в 43-64% случаев, АР8АС — в 53-66%, урокиназы — в 55-73%, при стандартном режиме введения t-РА — в 63-79% и при ускоренном введении t-РА — в 82-91%.

Эти различия в частоте восстановления кровотока нивелируются при повторной ангиографии через 2-3 ч.

К этому времени коронар­ные артерии одинаково проходимы (около 85% случаев) для всех групп препаратов.

Таким образом, основным преимуществом альтеплазы, особенно при ускоренном режиме ее введения, является скорость лизирования коронарного тромба.

Было обследовано 17187 больных, которых рандомизированно разделили на 4 группы (больные, получавшие стрептокиназу или аспирин — по 160 мг в день в течение 1 мес, оба препарата или ни один из них — плацебо).

В результате летальность среди больных, получавших тромболитическую терапию, составила 9,1% против 12% в группе плацебо (23% сокращение).

Среди больных, леченных аспирином, этот показатель составил 9,3 % против 11,2 % в группе плацебо (21% сокращение).

Наилучшие результаты были в группе больных, которым были назна­чены стрептокиназа и аспирин: 5-недельная летальность составила 7,9% против 13 % в группе плацебо (39% сокращение).

Эти данные свидетельствуют о том, что проведение тромболизиса в первые часы от начала инфаркта снижает летальность в течение 1-го месяца заболевания.

Максимальный эффект наблюдался принаиболее раннем начале терапии — до 6 ч от появления симптомов.

В дополнение к этому были предоставлены весьма убедительные до­казательства способности аспирина снижать летальность у больных с инфарктом миокарда как в виде монотерапии, так и при его соче­тании с тромболитическими препаратами.

Кроме того, весьма обнадеживающим следует признать вывод об относительно невысокой частоте побочных эффектов при проведе­нии тромболитической терапии.

Опыт исследований был обобщен в мета-анализе группы исследо­вателей фибринолитической терапии. Анализ результатов лечения 58 600 боль­ных с острым инфарктом миокарда позволил сделать следующие вы­воды:

1. Тромболитическая терапия снижает 5-недельную летальность до 9,6% против 11,5% у больных, леченных без применения тромболитиков.

2. Лечение с применением фибринолитических препаратов хоро­шо переносится больными, побочные эффекты встречаются сравни­тельно редко. Кровотечения, при которых требовалась гемотрансфузия, встречались у ,0,5% больных, а выраженные аллергические реакции — у 0,7%.

3. Максимальный эффект от терапии наблюдается, если тромболизис проведен в первые 6 ч от начала развития инфаркта миокарда, однако некоторое положительное действие сохраняется и в более поздние сроки (12—24 ч). При этом зависимость эффекта тромболизиса от времени является практически линейной, то есть каждый
час промедления с началом терапии приводит к потере человеческих жизней.

4. При стандартном режиме введения три изученных препарата
(стрептокиназа, APSAC и t-РА) имеют примерно равную эффективность, однако ускоренный режим введения 1,-РА имеет некоторое преимущество, особенно в первые 4 ч от начала болевого синдрома.

Практические рекомендации к проведению терапии.

Показа­ния к проведению тромболизиса.

Основным фактором, определя­ющим целесообразность проведения тромболитической терапии, является время, прошедшее от начала развития инфаркта миокарда (наиболее частой манифестацией которого, как известно, является болевой синдром) до поступления пациента в стационар.

Необходи­мо подчеркнуть, что возраст, пол и локализация инфаркта не имеют существенного влияния на принятие решения о проведении терапии.

Согласно рекомендациям объединенной комиссии Американского кол­леджа кардиологов и Американской ассоциации сердца, все больные без противопоказаний к тромболитической терапии могут быть раз­делены на 3 группы (соответственно степени обоснованности назна­чения тромболитической терапии).

Первую группу составляют больные, которым тромболизис наи­более показан.

У них наблюдают загрудинную боль, а на ЭКГ — элевацию сегмента SТ как минимум на 0,1 мV не менее чем в 2 соседних отведениях.

Лечение больных начинают в первые 6 ч от момента появления боли.

Ко 2-й группе больных, которым тромболизис скорее всего пока­зан, относят пациентов, поступивших между 6 и 12 ч от начала боле­вого приступа, в том числе с протаргирующим характером болевого приступа или четким клиническим реинфарктом в первые 2-3 дня после проведения тромболитической терапии.

Несколько менее ясны показания к терапии в группе больных, поступивших между 12 и 24 ч от начала болевого приступа.

В таких случаях решение о проведении тромболизиса принимают индивиду­ально на основании анализа клинической картины, анамнеза и ЭКГ-изменений.

И, наконец, тромболизис не показан тем больным, лечение кото­рых не может быть начато в первые 24 ч или время начала боли неизвестно и боль не рецидивирует, а также тем пациентам, причи­на болевого синдрома у которых не ясна.

Перечень противопоказаний к проведению тромболитической те­рапии в настоящее время значительно сокращен.

Их несколько условно разделяют на абсолютные и относительные.

Абсолютные противопоказания:

1. Наличие внутренних кровотечений.

2. Подозрение на расслоение аорты.

3. Диабетическая геморрагическая ретинопатия или другие ге­моррагические офтальмологические заболевания.

4. Неконтролируемая АГ (выше 200/120 мм рт. ст. на фоне гипо-тензивной терапии).

5. Наблюдавшиеся ранее нарушения мозгового кровообращения, особенно геморрагические.

Относительные противопоказания:

1. Хроническая выраженная сердечная недостаточность.

2. Язвенная болезнь в стадии обострения.

3. Тяжелые травмы либо хирургическое вмешательство в тече­ние 2 нед до развития инфаркта миокарда.

4. Продолжительная или травматичная сердечно-легочная реа­нимация.

5. Геморрагический диатез или длительная терапия антикоагу­лянтами.

6. Беременность.

7. Значительные нарушения функции печени.

8. Использование стрептокиназы или АР8АС в течение последних 2 лет. Это не относится к rt-РА или урокиназе.

Рекомендации по применению тромболитпических препара­тов.

Тромболитическая терапия у больных пожилого возраста.

С возрастом частота летальных исходов от инфаркта миокарда по­вышается.

Около 50% всех смертей среди госпитализированных больных наблюдаются в возрастной группе старше 75 лет.

Леталь­ность от инфаркта миокарда при применении тромболитических пре­паратов снижается во всех возрастных группах.

Повышение выжи­ваемости наиболее значимо в группе больных в возрасте 60-69 лет.

В то же время опасность осложнений терапии, в первую очередь интракраниальных геморрагии, с возрастом увеличивается.

Следова­тельно, тромболитическая терапия показана больным всех возраст­ных групп, но у больных пожилого возраста ее применяют с осто­рожностью.

Пол больных.

Летальность от инфаркта миокарда у женщин выше, чем у мужчин.

Это обусловлено более пожилым возрастом пациен­ток, более поздним временем поступления в стационар и более поздней диагностикой из-за нередко атипично протекающего начала заболевания (например, отсутствие типичного болевого синдрома) у женщин.

Тем не менее, положительный эффект тромболитической терапии и снижение летальности наблюдаются у женщин так же ча­сто, как и у мужчин.

Более того, так же, как и в других группах высокого риска (больные пожилого возраста и больные, поступив­шие со значительной гипотензией), относительное снижение леталь­ности на фоне тромболизиса у женщин более существенно, чем в группах низкого риска (молодые мужчины с неосложненным тече­нием заболевания).

Локализация инфаркта.

Так как, степень риска выше у больных с передним инфарктом миокарда, то и положительный эффект тром­болитической терапии у них выше, чем в группе больных с задней локализацией поражения.

Тем не менее, снижение летальности при задних инфарктах миокарда на фоне реперфузии является статисти­чески значимым, что позволяет рекомендовать проведение тромболизиса всем больным с инфарктом миокарда, у которых на ЭКГ зарегистрирована элевация сегментаST, независимо от его локализации.

Исходное артериальное давление. Больных с исходной гипотен­зией (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.) относят к группе высо­кого риска.

Прогноз заболевания в этом случае менее благоприятен, чем у пациентов с нормальным АД.

Однако тромболитическая тера­пия (хотя она и не изменяет кардинально прогноз) может суще­ственно снизить летальность и у больных этой группы.

Остается не­ясной ее эффективность у больных с истинным кардиогенным шо­ком, однако необходимо подчеркнуть, что и этим больным тромбо­лизис не противопоказан.

Гипертензия может повышать риск развития инсульта после тромболитической терапии.

Это особенно важно, при исходном уровне систолического АД выше 170 мм рт. ст.

При АД 200/120 мм рт. ст. и выше, не снижающимся на фоне гипотензивной терапии, от проведения литической терапии в большинстве случаев следует отказаться.

Мониторинг тромболитической терапии.

Клинический, ин­струментальный и лабораторный контроль при проведении тромбо­литической терапии преследует две основные цели.

Первой из них является оценка эффективности терапии, под которой понимают восстановление полноценного коронарного кровотока в окклюзированной артерии.

Второй, не менее важной целью является оценка безопасности терапии.

В первую очередь следует оценить опасность развития кровотечения и ишемических (тромбоэмболических) ос­ложнений.

Оценка эффективности терапии.

Кроме прямого ангиографического контроля за восстановлением коронарного кровотока исполь­зуют два независимых метода — мониторинг с периодической реги­страцией ЭКГ и серийное определение ферментативных маркеров некроза кардиомиоцитов.

При мониторном ЭКГ-контроле в первую очередь следят за динамикой сегмента SТ.

Считают, что снижение сегмента SТ в отведении с максимальным исходным подъемом на 50% и более от исходных значений через 3 ч от начала тромболити­ческой терапии тесно коррелирует с восстановлением коронарного кровотока.

Придают также значение наблюдению за ритмом сердечной дея­тельности и выявлению так называемых реперфузионных аритмий.

К ним часто достаточно условно относят любые нарушения ритма,развивающиеся в первые 2—3 ч после начала терапии, однако более специфичным является наличие ускоренного идиовентрикулярного ритма, поздних желудочковых экстрасистол (чаще при передней лока­лизации поражения) или синусовой брадикардии при заднем ин­фаркте миокарда.

Из ферментативных маркеров некроза кардио­миоцитов используют уровень общей креатинфосфокиназы (КФК) и ее МБ-фракции, миоглобина или тропонина Т в сыворотке крови.

Реперфузия может быть диагностирована при достижении макси­мума общей КФК к 12 ч, ее МБ-фракции — к 6 ч и миоглобина — к 3 ч после тромболизиса.

К группе неинвазивных критериев реперфузии относят также быстрое купирование болевого синдрома на фоне введения тромболитического агента.

Сочетание быстрого снижения сегмента SТ, выявление реперфу­зионных аритмий и ускоренной динамики кардиоспецифических фер­ментов позволяет прогнозировать реперфузию с 100% чувствитель­ностью и 90% специфичностью.