Парвовирусная инфекция

Парвовирус В19 — вирус, вызывающий системное заболевание — детскую инфекционную эритему. Около 60—70% беременных женщин имеют иммуни­тет к этому вирусу и защищены от первичной инфекции. При первичном инфицировании парвовирусом В19 возможно внутриутробное инфицирова­ние, прерывание беременности, развитие водянки плода и различных пороков развития (Goldenberg R.L., Thompson С, 2003).

Парвовирус В19 — ДНК-содержащий вирус семейства Parvoviridae, был открыт случайно при проведении скрининга на гепатит В (при электрофорезе была замечена патологическая полоска из пробы 19 на панели В, откуда вирус

Внутриутробная инфекция 361

впоследствии получил свое название). Парвовирусы животных к этому време­ни были достаточно хорошо изучены, а парвовирус В19 оказался первым пар-вовирусом, инфицирующим человека. Название семейства вирусов обусловле­но их размерами и физическими свойствами. Parvum по-латыни означает «маленький», это мельчайшие ДНК-содержащие вирусы, инфицирующие клетки млекопитающих. У вируса нет липидной оболочки, что позволяет ему выдерживать высокие температуры и большие колебания рН дезинфицирую­щих растворов. Парвовирус В19 является одним из самых устойчивых во внеш­ней среде вирусов.

Парвовирус В19 обладает тропностью к быстро пролиферирующим клет­кам — предшественникам гемопоэза в красном костном мозге и в селезенке. Рецептором для парвовируса В19 является групповой антиген крови Р (глобу-зид), который также обнаруживается в мегакариоцитах и кардиоцитах (Brown К., Anderson S., Young N., 1993). Те немногие люди, у которых отсутствует анти­ген Р, резистентны к инфекции, вызываемой парвовирусом В19.

В19 особенно быстро реплицируется в пронормобластных или нормобласт-ных клетках. Вирус размножается только в культурах клеток костного мозга, печени плода, пуповинной крови и эритробластных клеток; ограниченная доступность этих клеточных культур делает культуральное исследование недо­ступным для идентификации вируса.

В19 нарушает эритропоэз и обладает цитопатическим действием на клет­ки — предшественники эритроцитов, которые под воздействием вируса лизи-руются (Young N.S., Brown K.E., 2004). Имеются данные, что парвовирус В19 стимулирует клеточные механизмы, запускающие программу гибели клетки (апоптоз). Во время периода виремии наблюдается падение уровня ретикуло-цитов в периферической крови вплоть до их полного исчезновения, предше­ствующее падению уровня эритроцитов и гемоглобина. Временно может сни­жаться уровень лимфоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов.

Эпидемиология

Парвовирусная В19 инфекция распространена по всему миру, возникает в виде эпидемических и спорадических вспышек. Эпидемические вспышки обычно возникают через 5—7 лет, начинаются в холодное время года (ближе к концу зимы) и продолжаются, как правило, до летних школьных каникул. Болезнь обычно переносится в детском возрасте, 60—70% взрослых имеют иммунитет к этой инфекции.

Передача вируса происходит воздушно-капельным путем, с контаминиро-ванными препаратами крови и трансплацентарно от матери к плоду. Наиболее частым путем передачи является воздушно-капельный. При развитии инфек­ционной эритемы человек является заразным до момента появления сыпи. Передача вируса может происходить горизонтально прямым гематогенным путем при трансфузии препаратов крови или вертикально при трансплацен­тарном заражении. Частота выявления вирусной ДНК в препаратах донорской крови составляет 1 на 3000 образцов, если на данной территории нет эпиде­мии, и увеличивается до 1 на 167 в период эпидемии. При этом из-за отсут­ствия липидной оболочки вирус не разрушается при обычных мерах инакти­вации вирусов. Таким образом, нужно очень осторожно относиться к трансфу­зии препаратов донорской крови беременным женщинам. В период материн­ской виремии вирус проникает трансплацентарно, что было доказано выявле­нием антиВ19-специфических антител и вирусной ДНК в АЖ и крови плода при беременности, осложнившейся парвовирусной инфекцией. Частота острой В19-инфекции во время беременности составляет 3,3—3,7%, при этом

362_______________________________________________________________ Главам

частота вертикальной трансмиссии вируса у заболевших беременных соста­вляет 25%.

Клинические проявления

Инкубационный период инфекционной эритемы составляет 5—10 дней. После заражения через несколько дней наступает период виремии, который продолжается 5—8 дней, в этот период человек является высококонтагиозным для окружающих. В последние несколько дней инкубационного периода воз­можны лихорадка и симптомы общего недомогания, однако у большинства пациентов нет никаких симптомов. Таким образом, для окружающих инфици­рованный человек является заразным до появления симптомов, а к моменту развития клинической картины заболевания он уже не является опасным. Однако пациенты с иммунодефицитными состояниями и транзиторным апла-стическим кризом могут распространять вирус в течение длительного времени.

Клиническая картина парвовирусной инфекции может быть различной. Наиболее часто заболевание протекает по типу ОРВИ-подобного синдрома, с субфебрильной температурой, болями в горле, миалгиями и артралгиями. Возможны кожная сыпь и транзиторная апластическая анемия. Собственно инфекционная эритема характерна для детского возраста, при этом развитие сыпи проходит три стадии. Сначала возникает характерная яркая эритема щек, которая была описана как «след пощечины». Через несколько дней макулопа-пуллезная сыпь распространяется на туловище и на конечности, образуя сетча­тый «кружевной» рисунок. Третья стадия продолжается 2—3 нед. и характери­зуется периодическим появлением сыпи, сопровождающейся субфебрильной лихорадкой и кожным зудом.

Артропатия является характерным симптомом для взрослых с острой В19-инфекцией (около 50% случаев), у детей встречается редко (10%). Суставной синдром может быть единственным проявлением острой инфекции. Полиар-тралгии обычно поражают межпальцевые, лучезапястные, локтевые и колен­ные суставы, боли продолжаются 1—2 нед., однако у части больных развивают­ся артриты, которые могут прогрессировать в течение нескольких месяцев или лет. У здоровых взрослых и детей болезнь обычно не требует специфического лечения, исход благоприятный. Изменения крови — ретикулоцитопения, лим-фопения, нейтропения и тромбоцитопения — выражены незначительно. У 20—30% взрослых болезнь протекает бессимптомно (Fean W. et al., 2002; Hayakawa H. et al., 2002).

У беременных женщин клиническая картина В19-инфекции сходна с кли­никой у небеременных. При появлении сыпи и артропатиях у беременных сле­дует заподозрить парвовирусную инфекцию (Valeur-Jensen A.K. et al., 1999).

Парвовирусная инфекция протекает намного тяжелее у больных с хрони­ческими заболеваниями крови и иммунодефицитными состояниями. При В19-инфекции на фоне хронической анемии (серповидно-клеточная анемия, наследственный сфероцитоз, талассемия) может развиться транзиторный апластический криз, требующий госпитализации и гемотрансфузии. В отличие от пациентов с инфекционной эритемой, пациенты с апластическим кризом будут распространять вирус не только в инкубационном периоде, но и при раз­вернутой клинической картине заболевания. При врожденных и хронических иммунодефицитных состояниях развиваются хроническая В19-инфекиия и хроническая анемия.

Диагностика

Методы лабораторной диагностики В19-инфекции подразделяются на непрямые методы (серологические и гистологические) и прямые методы непо-

Внутриутробная инфекция 363

средственного обнаружения вируса (электронная микроскопия и ПЦР-диагно-стика).

Серологические исследования в настоящее время выполняются в крупных научно-исследовательских институтах. АнтиВ19-IgМ-антитела выявляются непосредственно перед появлением клинических симптомов, достигают пика через 2—3 нед. и сохраняются приблизительно 3 мес, иногда до 10 мес. Появле­ние IgM часто совпадает с началом сыпи или артропатий, что указывает на иммунную природу этих клинических проявлений. AнтиB19-IgG выявляются через несколько дней после появления IgM и остаются на всю жизнь, обеспе­чивая пожизненный иммунитет.

При гистологическом исследовании аутопсийных образцов или проб крови плода при В19-инфекции обнаруживаются характерные внутриядерные вклю­чения в нормобластах.

Идентификация вируса в культуре практически не применяется, поэтому прямые методы выявления вируса ограничены электронной микроскопией и ПЦР-Диагностикой вирусной ДНК. При электронной микроскопии вирус выявляется в асцитической жидкости плода, АЖ, крови, различных органах и тканях плода.

Наиболее чувствительным и быстрым методом диагностики парвовируса В19 является ПЦР-диагностика. Этот метод является методом выбора для диагности­ки внутриутробной и неонатальной инфекции, а также для диагностики В19-ин-фекции у беременных серонегативных женщин. Вирусная ДН К в сыворотке бере­менной выявляется методом ПЦР только в продромальном периоде до появления сыпи. При сравнении чувствительности ПЦР-диагностики и серологического исследования было показано, что aHraB19-IgM выявляются только у 20% плодов, инфицированных парвовирусом по данным ПЦР. ПЦР-диагностика эффективна в обнаружении вируса как в АЖ, так и в пуповинной крови.

Риск внутриутробного инфицирования

Впервые сообщения о связи между В19-инфекцией и неблагоприятными исходами для плода появились в 1984 г., когда у плодов с неиммунной водян­кой были выявлены aнтиB19-IgM. Во время беременности парвовирусная ин­фекция диагностируется редко, так как в большинстве случаев протекает бес­симптомно или по типу ОРВИ, однако может приводить к прерыванию бере­менности, внутриутробному инфицированию и гибели плода (Goldenberg R.L., Thompson С, 2003). Вирус тропен к быстро делящимся нормобластам плода и вызывает тяжелую гемолитическую анемию, неиммунную водянку и внутри­утробную гибель плода.

Истинную частоту неблагоприятных исходов для плода при острой парво-вирусной инфекции оценить достаточно сложно; сообщалось о 10—20% часто­те неблагоприятных исходов (Crane J., 2002; Von Kaisenberg C, Jonat W, 2001). Парвовирусная ДНК была обнаружена в 3% случаев самопроизвольных абор­тов в I триместре (Nyman M. et al., 2002). Ниже приводятся данные зарубежных проспективных исследований исходов беременности при острой парвовиру-сной инфекции у матери (табл. 4.16).

Частота гибели плода до 20 нед. беременности выше и составляет 10% (Morey A. et al., 1992). В обзоре J.Crane и соавт. (2002) 1089 случаев материнской В19 инфекции также было показано, что средняя частота репродуктивных потерь составляет 10%. Частота репродуктивных потерь составила 15% до 19-20 нед. беременности и только 2,3% - после 20 нед. (Crane J., 2002). Во II триместре беременности плод восприимчив к патогенному действию парво­вируса, так как в этот период происходит интенсивный гемопоэз. Из-за троп-

364____________________________________________________________________________ Глава IV

Таблица 4.16 Исходы беременности при острой парвовирусной инфекции во время беременности

Примечание: * — проспективное исследование рабочей группы по изучению парво­вирусной инфекции во время беременности.

ности парвовируса к гепатоцитам и миокардиоцитам эти клетки также поража­ются вирусом.

Однако в 80% случаев при серологически подтвержденной инфекции у матери не отмечается повреждающего действия на плод, что возможно благо­даря нейтрализации вируса быстро синтезирующимися антителами. При инфекции матери в конце II — III триместрах беременности риск неблагопри­ятного исхода беременности очень низкий. Роль парвовирусной инфекции как причины мертворождений в конце II — III триместрах беременности не устано­влена, так как все исследования проводились ретроспективно с недостаточным обследованием матери и плода (Norbeck О. et al., 2002; Skjoldebrand-Sparre L. et al., 2000).

Пороки развития плода при парвовирусной инфекции встречаются редко. Сообщалось о рождении плодов с гидроцефалией, аномалиями лицевого чере­па, аномалиями органа зрения (Weiland H.T. et al., 1987). В19-инфекция может быть причиной васкулита у новорожденных; цереброваскулит в дальнейшем может привести к неврологическим расстройствам. Однако убедительных дан­ных о тератогенном действии парвовируса В19 нет, как нет и эпидемиологиче­ских данных, подтверждающих связь внутриутробной В19-инфекции и поро­ков развития.

Неиммунная водянка плода

Неиммунная водянка плода встречается редко, с частотой 1:3000—1:4000 беременностей. Одной из наиболее частых причин неиммунной водянки плода является парвовирусная инфекция, которая была выявлена методом ПЦР-ди-агностики — 18—27% всех случаев неиммунной водянки плода (Jordan J., 1996; MoreyA. et al., 1992).

Описано несколько механизмов развития водянки плода при парвовирус­ной инфекции у матери. Поскольку плод растет очень быстро, а период жизни эритроцитов короткий, то плод чрезвычайно зависим от адекватной продукции эритроцитов для нормальной оксигенации органов и тканей. Тяжелая В19-ин-фекция плода является причиной тяжелой анемии и гипоксии, выраженной сердечной недостаточности и водянки. Еще одной причиной водянки плода может быть В19-миокардит, поскольку были сообщения о случаях водянки плода без тяжелой анемии. Эти плоды выздоравливали самостоятельно, без заменного переливания крови. Следует отметить, что риск развития водянки

Внутриутробная инфекция 365

плода при острой парвовирусной инфекции во время беременности невелик: по данным зарубежных авторов, он составляет 1% при острой В19-инфекции во II и III триместрах (Crane J., 2002; Enders M. et al., 2004; Jordan J., 1996). Инфицирование плода происходит в 1/4 случаев материнской инфекции, т.е. у большинства плодов инфекция разрешается без каких-либо последствий (Dembinski J. et al., 2003).

Исследование патофизиологических механизмов развития водянки плода при парвовирусной инфекции показало, что критическим периодом инфици­рования беременной является срок 13—16 нед., что совпадает с периодом мак­симального фетального гемопоэза. 85% случаев инфекции плода развиваются в течение 10 нед. от момента инфицирования матери (в среднем 6—7 нед.). 80% случаев водянки плода были диагностированы во II триместре, в 22—23 нед. (YaegashiN.,2000).

Было проведено исследование катамнеза детей, перенесших водянку плода при внутриутробном В19-инфицировании (Ryan G. et al., 1997). Из 7 новорож­денных у 6 развитие было нормальным, у 1 отмечались задержка психомоторно­го и умственного развития, микроцефалия и дефект слуха. Водянка у этого ребенка была выявлена в 19 нед. беременности, однако в пуповинной крови при кордоцентезе диагностирована умеренная анемия, и заменного переливания крови не проводилось. Хотя таких исследований крайне мало, можно сделать вывод, что в большинстве случаев дети, рожденные от матерей с острой В19-ин-фекцией, не имеют в дальнейшем отклонений в развитии (Rodis J. et al, 1998).

Лечение

Парвовирусная инфекция у беременной обычно проходит самостоятельно и лечения не требует. При артропатиях и выраженном болевом синдроме пока­заны анальгетические средства. У лиц с иммунодефицитными состояниями развивается персистирующая В19-инфекция, приводящая к тяжелой анемии. В этих случаях показано внутривенное введение Ig, иногда необходимы гемо-трансфузии.

Вопрос о лечении плода вызывает много противоречивых суждений. Поскольку нет убедительных данных, что Ig улучшает исходы для плода при беременности с В19-инфекцией, его применение у лиц с нормальным иммуни­тетом не рекомендуется. При материнской инфекции в первой половине бере­менности проводится серия УЗ И для диагностики водянки плода и его вну­триутробной гибели. Если водянка плода выявляется в конце I — начале II три­местра беременности, то прямая терапия плода еще невозможна, в этом случае продолжают наблюдение за плодом. Описаны случаи спонтанного разрешения процесса и нормального исхода беременности. Во второй половине беремен­ности при выявлении В19-водянки плода и ее основной патофизиологической причины — анемии — показано внутриутробное заменное переливание крови. При сравнительном исследовании выжидательной тактики ведения и внутриу­тробного заменного переливания крови было показано, что переливание крови уменьшает частоту гибели плода в 7,1 раза (Morey A. et al., 1992). 84% плодов, перенесших пренатальные трансфузии, выживают. Однако при большом числе благоприятных исходов возможны осложнения внутриутробной трансфузии — гибель плода вследствие тяжелой тромбоцитопении и кровотечения из места пункции.

Ведение беременности

При подозрении на контакт беременной с больным парвовирусной инфек­цией необходимо лабораторное исследование для установления восприимчи­вости к В19-инфекции. Если при серологическом исследовании выявляются

366_______________________________________________________________ Главам

IgG и нет IgM, у беременной есть иммунная защита. При отсутствии IgG и IgM пациентка восприимчива к инфекции, поэтому повторное исследование необходимо повторить через 2—4 нед. С пациенткой нужно провести беседу ₀ возможном риске В19-инфекции и клинических симптомах заболевания. При выявлении IgM или антигена В19 подтверждается острая парвовирусная инфекция; таких пациенток нужно тщательно наблюдать с целью выявления водянки плода (через 3 нед. после сероконверсии необходимо еженедельное УЗИ плода). Если нет признаков водянки плода, инвазивные тесты для диагно­стики не показаны. При выявлении водянки плода показаны амниоцентез и кордоцентез. При инфицировании плода в его крови обнаруживаются IgM к парвовирусу и признаки анемии. Отсутствие IgM до 24 нед. беременности не исключает диагноза внутриутробной парвовирусной инфекции вследствие несовершенства иммунной системы плода; в этом случае показано определе­ние парвовируса методом ПЦР-диагностики в околоплодных водах, получен­ных при амниоцентезе.

Водянка плода во многих случаях разрешается спонтанно, в других случаях прогрессирует с развитием тяжелой гемолитической анемии. В сроке беремен-

Внутриутробная инфекция_______________________________________________________________ 367

ности до 28—30 нед. показан кордоцентез с заменным переливанием крови. Критическим уровнем гемоглобина у плода для проведения заменного перели­вания считается 4-6 г/100 мл. При внутриутробном лечении водянка плода обычно разрешается в течение 2 нед. Через 3-4 нед. после трансфузии показан повторный забор крови плода для оценки адекватности эритропоэза.

Если водянка диагностируется при большем сроке беременности (30-32 нед.), то при подтверждении зрелости легких плода и наличии реанима­ционного оборудования показано родоразрешение путем кесарева сечения с последующим заменным переливанием крови.

Алгоритм ведения беременных женщин, имевших контакт с больным В19-ин-фекцией или сыпь и артропатию неясной этиологии, представлен на рисунке 4.9.

За рубежом рекомендуется обследование всех беременных женщин на наличие иммунитета к парвовирусу В19. Если женщина относится к группе риска, то необходимо ограничить ее пребывание в детских коллективах (школы, детские сады). При дородовом консультировании пациенток следует информировать о степени риска инфекции: риск составляет 5% при случай­ных, нечастых контактах; 20% — при интенсивном, продолжительном контак­те на рабочем месте (например, для учителей); 50% — при близком и частом общении (например, дома). Работникам детских садов и школ не следует избе­гать контакта с больным ребенком, так как контагиозность максимальна до появления клинических признаков болезни. Изолировать больного ребенка не нужно.

В настоящее время проводятся исследования по созданию вакцины против парвовируса В19. Вакцинация позволит уменьшить риск острой парвовирус-ной инфекции у беременных, риск внутриутробного инфицирования и феталь-ных потерь.

Грипп

Грипп — острое инфекционное заболевание, широко распространенное во всем мире. Вследствие своей изменчивости вирус способен вызывать эпидемии и пандемии. В XX веке были зарегистрированы 3 пандемии гриппа — в 1918 г. (испанка), в 1957-1958 гг. (азиатский грипп) и в 1968-1971 гг. (грипп Гонконг). Грипп часто сопровождается осложнениями и может приводить к летальному исходу, особенно у ослабленных больных. У беременных грипп обычно проте­кает тяжелее, чем у небеременных, возможно внутриутробное инфицирование плода и развитие тяжелых пневмоний у беременной. Так, например, в начале 2003 г. была отмечена эпидемия гриппа, сопровождающаяся широким распро­странением среди беременных, при этом легочные осложнения наблюдались в 20% случаев (Centers for Disease Control and Prevention, 2004).

Возбудителем гриппа является РНК-содержащий вирус семейства Orthomy-xoviridae. Существует 3 типа вируса: А, В и С. Серологические типы самостоя­тельны в антигенном и эпидемическом отношении. Тип А имеет два подтипа — А1 и А2, в прошлом веке именно они были возбудителями пандемий гриппа. Тип В вызывает эпидемические вспышки через каждые 3 года, а тип С — спора­дические заболевания. Частицы вирусов имеют размеры 80-120 нм. Вирус гриппа является полноценным антигеном, он стимулирует выработку 5 видов антител (вируснейтрализуюшие, антитоксические, комплементсвязывающие, гемагглютинизирующие и антигемагглютинизирующие). Вирус гриппа часто меняет свою антигенную структуру, поэтому вакцинация не всегда эффективна.

Источником болезни являются больные гриппом и здоровые вирусоноси-тели. Пути передачи инфекции — воздушно-капельный и трансплацентарный.

368____________________________________________________________________________ Главам

Вирус гриппа обладает тропностью к мукопротеинам секретов слизистых обо­лочек респираторного тракта, которые расщепляются вирусной нейраминида-зой. После этого вирус размножается в цилиндрическом эпителии, вызывая гибель клеток, повышение ломкости сосудистой стенки, что приводит к разви­тию геморрагического синдрома. Вирус гриппа способен вызывать множество экстрареспираторных поражений, связанных с гематогенной диссеминацией (Цинзерлинг А.В., Цинзерлинг В.А., 2002). Циркуляторные расстройства во время гриппа лежат в основе поражения разных органов и систем. Первичные геморрагические гриппозные пневмонии характеризуются нарушениями цир­куляции, кровоизлияниями и отеком легких.

Важную роль в развитии патологического процесса во время гриппа играет сопутствующая бактериальная флора. Она может быть причиной длительного течения и появления осложнений. Как собственно вирус гриппа, так и бакте­риальная флора и продукты распада, которые образуются в очагах поражения, могут обусловить сенсибилизацию организма с последующим развитием аллергических реакций.