Папилломавирусная инфекция

Генитальные остроконечные кондиломы известны в течение нескольких сто­летий, однако их природа была описана только в 1894 г., а предположения о виру­сной этиологии заболевания появились в 1907 г. Вирус папилломы человека (ВПЧ) впервые был выделен с помощью электронной микроскопии лишь в 1949 г.

358 Глава IV

Папилломавирусы — ДНК-содержащие вирусы, тройные к эпителиальным клеткам. Размножение вируса происходит в ядрах инфицированных клеток с образованием внутриядерных включений. Папилломавирусы поражают ба-зальные клетки эпидермиса и вызывают деление клеток, что способствует появлению новообразований.

Различные типы папилломавирусов (изучено более 100 генотипов вируса папилломы человека) вызывают различные заболевания, как доброкачествен­ные (бородавки кожи, папилломы наружных половых органов), так и злокаче­ственные (рак шейки матки). В зависимости от тропности ВПЧ подразделяют­ся на мукотропные и дермогропные типы, в зависимости от канцерогенности — на типы с низкой (6, 11, 73) и высокой канцерогенностью (16, 18, 31, 33, 36). Онкогенные свойства ВПЧ определяются способностью различных типов виру­сов вызывать активное деление пораженных клеток. Установлена взаимосвязь ПВИ и интраэпителиальной неоплазией вульвы, влагалища, шейки матки, полового члена, а также ювенильным папилломатозом гортани и бронхов. У 15-28% женщин с наличием ДНК ВПЧ (даже при нормальной цитологии) в течение 2 лет развивается сквамозная интраэпителиальная неоплазия (SIN). У женщин с отсутствием ДНК ВПЧ заболевание развивается в 1—3% случаев. В связи с этим диагностике и лечению ПВИ придают большое значение.

Эпидемиология

Инфекция распространена повсеместно, за последние 10 лет частота ПВИ увеличилась более чем в 10 раз. Частота ПВИ варьирует от 36% у женщин моло­же 25 лет до 2,8% у женщин 45 лет и старше. Распространение ПВИ коррели­рует с сексуальной активностью. Пик частоты заболеваний приходится на воз­раст от 16 до 36 лет.

В США частота выявления ПВИ (аногенитальных кондилом) в 3 раза выше частоты генитального герпеса. Аногенитальные кондиломы наиболее часто вызываются ВПЧ 6-го, 11-го, 16-го, 18-го, 31-го, 35-го типов. Наиболее онко-генными типами ВПЧ, вызывающими злокачественные новообразования (рак шейки матки и вульвы), являются типы 16 и 18 (Mershede W. et al., 1998). Кон­диломы наружных половых органов встречаются приблизительно у 1% взро­слого населения, а у 5—40% инфекция протекает бессимптомно и диагностиру­ется при выявлении ДНК папилломавирусов методом ПЦР (Серов В.Н. и др., 2000; Koutsky L., 1997). При этом генитальная инфекция, вызванная ВПЧ-16, является субюшнической в 56% наблюдений, поэтому имеют большое значе­ние программы цитологического скрининга заболеваний шейки матки с целью раннего выявления новообразований.

ВПЧ передается половым путем, частота выявления папилломавирусов зависит от количества половых партнеров в течение жизни, возрастая на 4% с каждым новым партнером (Козлова В.И., Пухнер А.Ф., 2000; Koutsky L., 1997). Факторами риска также являются другие инфекции, передающиеся половым путем, курение, прием оральных контрацептивов, иммунодефицитные состоя­ния. Описаны случаи выявления ВПЧ-инфекции у детей и подростков в виде аногенитального рака (Koch A. et al., 1997). ВПЧ могут передаваться транспла-центарно и интранатально при контакте с инфицированными половыми орга­нами.

Клиническая картина

Инкубационный период папилломавирусной инфекции составляет от 1 до 12 мес. Выделяют клиническую, субклиническую и латентную формы инфек­ции. ПВИ гениталий проявляется клинически в виде остроконечных конди­лом, экзофитных и плоских папиллом, представляющих собой бородавчатые

Внутриутробная инфекция 359

возвышения, единичные или множественные, покрытые многослойным пло­ским эпителием. Во время беременности количество кондилом обычно увели­чивается, отмечается их быстрый рост, после беременности часть кондилом может регрессировать. Гормональные изменения во время беременности и иммуносупрессия способствуют возникновению и распространению ВПЧ (ArenaS. et al., 2002).

Однако большинство клинических случаев представлено латентными фор­мами ПВИ, при этом вирус случайно диагностируется при проведении ПЦР-диагностики или цитологическом исследовании соскоба с шейки матки (приз­наки койлоцитической атипии). Субклинические формы также выявляются только при использовании дополнительных методов исследования — кольпо-скопии, цитологического и гистологического ииследований, при этом диагно­стируются интраэпителиальные папилломы с эндофитным ростом. Субклини­ческие формы ПВИ могут регрессировать самостоятельно, способность к регрессии определяется степенью онкогенности типа ВПЧ (Mershede W. et al., 1998).

Диагностика

При выраженной клинической картине заболевания диагноз установить несложно, однако при выявлении кондилом также рекомендуется ПЦР-диаг-ностика для установления типа ВПЧ и его потенциальной онкогенности. Метод ПЦР является методом выбора диагностики ПВИ, материалом для исследования могут служить соскобы цервикального канала, уретры, поверх­ности кондилом и моча (Clinical effectiveness group, 1999).

Цитологический метод также используется для диагностики ПВИ, особен­но субклинических и латентных форм инфекции. Обнаружение койлоцитов, трансэпителиальной лимфоцитарной инфильтрации и базально-клеточной гиперплазии в биоптате является подтверждением ПВИ гениталий.

Серологические методы диагностики ПВИ менее распространены, так как вирус невозможно культивировать в культуре клеток, являющихся источником вирусных антигенов. Однако синтез вирусоподобных частиц рекомбинантных вирусспецифических L1 и L2 позволил проводить тесты EL1SA с использова­нием антигенов различных типов ВПЧ (6, 11, 16, 18, 33 и др.). Антитела выяв­ляются у 70% женщин с ПВИ, обычно при длительной персистенции ПВИ, поэтому этих женщин нужно относить к группе риска по развитию рака шейки матки. Серологический метод диагностики (ELISA) применяется и для выяв­ления антител против вирусспецифических протеинов Е2, Е6 и Е7, являющих­ся маркерами текущей инфекции; при эффективном лечении ПВИ уровень этих антител снижается (Mershede W. et al., 1998).

Течение и ведение беременности

Частота всех форм ПВИ у беременных женщин достаточно высокая и составляет 30—65%, при этом частота ПВИ с высоким онкогенным риском составляет 20-30% (Arena S. et al., 2002; Watts D. et al, 1998). ПВИ может пере­даваться плоду трансплацентарно и интранатально. Точная частота вертикаль­ной передачи инфекции от матери к плоду неизвестна; по разным данным, она колеблется от 3 до 80% (инфицирование плода подтверждалось методом ПЦР). Частота вертикальной передачи составила 7 на 1000 инфицированных (Silver-berg М. et al, 2003), в исследовании C.Tseng и соавт. (1998) - 40%, P.Tenti и соавт. (1999) - 30%. Риск инфицирования пропорционален тяжести инфекции и про­должительности безводного промежутка; отмечено, что кесарево сечение не снижает риск инфицирования плода. ПВИ обычно не вызывает серьезных последствий у новорожденных, вирусы после периода временной колонизации

360____________________________________________________________________________ Глава IV

часто полностью элиминируются в течение нескольких месяцев после родов-при повторных обследованиях детей методом ПЦР вирус не обнаруживается (Smith E.M. et al, 2004). Единственным клинически значимым детским заболе­ванием, вызванным ВПЧ, является ювенильный рецидивирующий респира­торный папилломатоз. Это заболевание дыхательного эпителия вызывается генитальными типами ВПЧ (тип 6 или 11), частота его 1,7—2,6 на 100 000 детей (Green G., Bauman N., Smith R., 2000). Это заболевание, возможно, является следствием интранатального инфицирования, но его риск невелик и составля­ет 1 на 1500 родов пациенток с генитальной ПВИ.

Беременных с ПВИ необходимо обследовать на другие ИППП, так как часто выявляются сочетанные формы инфекций.

Лечение и профилактика

Лечение ПВИ заключается в удалении экзофитных кондилом и достиже­нии стойких ремиссий. Различные методы удаления кондилом эффективны в 50—90% случаев, рецидивы возникают в 25% случаев в течение 3 мес. после лечения. Лечение кондилом во время беременности следует проводить с соблюдением особой осторожности. Использование препаратов, уничтожаю­щих кондиломы (подофиллин, 5-фторурацил и др.), при беременности проти­вопоказано. Трихлоруксусная кислота является слабым деструктивным хими­ческим препаратом, вызывает появление локального коагуляционного некроза и используется во время беременности в 80—90% концентрации. Если после 6 аппликаций (1 раз в неделю) динамика отсутствует, следует переходить к дру­гим методам лечения — крио- и лазеротерапии (Arena S. et al., 2001). При нали­чии очень больших разрастаний может быть проведена лазерокоагуляция кон­дилом в III триместре беременности для снижения риска инфицирования плода во время родов.

Для предупреждения рецидивов инфекции применяется иммуномодули-рующая терапия. Полностью элиминировать вирус практически невозможно, однако при длительном использовании иммуномодуляторов можно добиться стойкой ремиссии. Из иммуномодуляторов применяются отечественные ИФН: человеческий лейкоцитарный ИФН 500 000 ME 1—2 раза в неделю (10 инъекций на курс), лейкинферон 10 000 ME через день (10—15 инъекций на курс); индуктор ИФН ридостин; местный иммуномодулятор имиквимод, при­меняемый местно на пораженные участки. Все эти препараты могут оказывать побочное влияние на плод (Centers for Disease Control and Prevention, 2002). Из нетоксичных препаратов следует отметить противовирусный препарат эпиген (распыляется из баллона на очаги поражения). Эпиген представляет собой лекарственный препарат из корня солодки и 0,1% глицирризиновой кислоты, ингибирующей ДНК и РНК вирусов и вызывающей дезактивацию вирусных частиц. Препарат безопасен во время беременности.