Отсутствие полового развития (дисгенезия гонад)

Дисгенезия гонад (ДГ) — врожденный дефект развития поло­вых желез или их полное отсутствие, который чаще обусловлен хромосомными аномалиями (количественная или структурная патология половых хромосом). У больных встречается неполный набор хромосом (45Х вместо 45XY), мозаицизм (Х0/ХХ, X0/XY и др.), дефект короткого плеча Х-хромосомы и т.д. При этом вслед­ствие подавления мейоза яичники не развиваются (на их месте образуются лентовидные полоски белесоватой ткани), а ооциты из них исчезают еще во внутриутробном развитии или сразу пос­ле рождения.

Считается, что при ДГ в хромосомах могут повреждаться гены или локусы по группам, ответственным за половое развитие (J), за нормальное развитие костно-мышечной, сердечно-сосудистой, мочевой и других систем (А), а также за рост (S). В зависимости от сочетания повреждений этих структур возникают разные формы болезни: половой инфантилизм без аномалий развития при вы­соком росте, карликовость с половым инфантилизмом и анома­лиями развития, инфантилизм при малом росте и отсутствии аномалий развития органов и систем и др.

Развитие фолликулов и продукция эстрогенов отсутствуют, что приводит к половому инфантилизму и аменорее. В отдельных слу­чаях допускается возможность сохранения ооцитов и созревания фолликулов до менархе, а затем возникновение преждевременной яичниковой недостаточности и вторичной аменореи. Такое раз­нообразие форм дисгенезии гонад может быть связано со сроками неблагоприятного воздействия вредных факторов в период дифференцировки или формирования половых желез. Поврежденная ткань гонад в период дифференцировки погибает, замещаясь со­единительной тканью, с последующим формированием нейтраль­ного женского фенотипа из-за отсутствия секреции «организатора» мужского типа даже в случаях хромосомной детерминированнос­ти мужского типа. Дисгенезию гонад, обусловленную патологией половых хромосом, возникшей на ранних стадиях овогенеза и спер­матогенеза, можно считать наследственной.

Половой хроматин при ДГ у большинства больных (80% и бо­лее) отсутствует. При этом может иметь место правильный муж­ской набор хромосом (XY). При положительном половом хрома­тине отмечается правильный женский набор хромосом (XX). Мозаичный же набор хромосом сопровождается отрицательным или положительным половым хроматином при ДГ.

При ДГ отсутствует должная реакция яичников на гонадотропины, что сопровождается высоким их уровнем, в большей степе­ни ФСГ, а также резкой гипоэстрогенией.

«Чистая» форма дисгенезии гонад характеризуется выра­женным половым инфантилизмом у женщин с нормальным или высоким ростом при отсутствии соматических аномалий разви­тия. Впервые описана в 1955 г. Swyer. Больные имеют женский фе­нотип с диспластическим телосложением по интерсексуальному (увеличение окружности грудной клетки и уменьшении попереч­ных размеров тела) или евнухоидному (увеличены размеры груд­ной клетки и ног и уменьшены размеры таза) типам. У них отсут­ствуют или существенно недоразвиты вторичные половые признаки: скудное оволосение в лобковой и подмышечной облас­тях, недоразвиты молочные железы, наружные половые органы, матка, атрофичная слизистая половых органов. Кариотип у боль­ных чаще всего 46 XX с нормальным или сниженным содержани­ем полового хроматина. Возможен кариотип 46 XY (синдром Свайера) с резким снижением или отсутствием полового хроматина Уровень гонадотропных гормонов резко увеличен, преимуществен­но за счет ФСГ (в 8—15 раз) и в меньшей степени за счет ЛГ (в 4—5 раз). Содержание тестостерона и экскреция 17-КС в пределах нор­мы или с тенденцией к повышению при синдроме Свайера. Патоморфологическая картина характеризуется женским типом поло­вых органов: определяются матка и трубы, на месте яичников — продолговатые белесоватые образования, нередко с единичными примордиальными фолликулами (часто с различными дегенера­тивными изменениями). При синдроме Свайера в дисгенетичных гонадах нередко образуются гормонально-активные опухоли, что является основанием для удаления гонад при этой патологии (ка­риотип 45 XY, отрицательный половой хроматин).

Синдром Шерешевского—Тернера (типичная форма ДГ) ха­рактеризуется тотальным половым инфантилизмом у женщин с низким ростом и нередко наличием множества соматических ано­малий развития. Впервые описан Н.А.Шерешевским в 1926 г. Такие больные рождаются с малой массой тела, отеками рук и ног (синд­ром Ульриха). В последующем рост у них замедлен (до 50—55% возрастной нормы) и достигает не более 150—155 см. Они харак­теризуются коренастым телосложением, непропорционально большой грудной клеткой и короткой шеей. Кроме небольшой дли­ны тела, отмечаются другие соматические аномалии: складки на шее, низкая линия оволосения на шее, деформация черепа и лок­тевых суставов, низко расположенные уши с дефектом хряща уш­ной раковины, плоскогрудие, дефекты сердечно-сосудистой сис­темы (атрезия клапанов, дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты, стеноз легочной артерии и др.), мочевыводящих путей (подковообразные почки, раздвоение мочеточников), остеопороз и нарушения формы костей, особенно трубчатых. В пубер­татном возрасте у больных не появляются вторичные половые при­знаки: отсутствует оволосение в подмышечных и лобковой областях, неразвиты молочные железы, большие и малые половые губы, матка и влагалище, атрофичная слизистая половых органов. Характерным для синдрома Шерешевского—Тернера является мозаицизм хромосом: X0/XY, Х0/ХХХ, Х0/ХХ и др. При синдроме Шерешевского—Тернера отмечаются существенные гормональные нарушения: высокие уровни ФСГ (в 10—20 раз выше нормы), ЛГ (в 3—4 раза выше нормы), различные аномальные уровни выделе­ния 17-КС (пики повышение — снижение). Матка и трубы в виде рудиментарных структур, рядом с которыми определяются белесо­ватые соединительнотканные тяжи (рудиментарные гонады). Опи­сываются различные варианты патологического строения гонад: обычная волокнистая ткань; соединительнотканная строма с интерстициальными клетками, дисгенетические гонады с участками корковой зоны и первичными дегенеративными фолликулами, а также с семенными канальцами; рудиментарные мужские гонады. «Смешанная» форма дисгенезии гонад — одна из форм ин­терсексуализма (гермофродитизма), называется также асиммет­ричной. Выделена в нозологическую форму ДГ Sohval в 1905 г. Ха­рактеризуется неопределенным фенотипом, с преобладанием в одних случаях женского, в других мужского. При женском фено­типе имеют место интерсексуальное строение половых органов и гипертрофия клитора При мужском фенотипе в брюшной по­лости определяется матка с трубами. Гонады у таких больных име­ют смешанное строение: с одной стороны, рудиментарная в виде соединительнотканного тяжа гонада, с другой — недоразвитое яичко с клетками типа Сертоли или Лейдига, а также недиффе­ренцированные половые железы и матка (гоноциты). Дисгенетическое яичко может располагаться в области яичника с одной сто­роны, а также в паховом канале или рудиментарной мошонке. Это и послужило поводом к названию «смешанной» формы дисгене­зии гонад (или «гонадального дисгенеза»). Больные со «смешан­ной» формой ДГ имеют высокий рост (хотя встречаются и низко­рослые). Соматические аномалии чаще отсутствуют, реже отмечаются такие же, как и при синдроме Шерешевского—Терне­ра. У больных при ДГ молочные железы неразвиты, оволосение на лобке выражено, отмечается гипертрихоз и низкий тембр голоса. Половой хроматин в большинстве случаев не выявляется, кариотип чаще с нормальным мужским набором (XY) или в виде мозаицизма по типу X0/XY, отмечаются и другие варианты. Считается, что всегда имеет место патология половых хромосом, чем и объясняется нарушение дифференцировки половых желез с фун­кциональной недостаточностью уже в эмбриогенезе. У больных отмечается высокий уровень гонадотропинов с содержанием жен­ских и мужских половых стероидных гормонов на уровне ниж­ней границы мужской нормы. Нередко в дегенеративном яичке развиваются новообразования типа гоноцитомы или гонадобластомы, приводящие к выраженной вирилизации.

В диагностике дисгенезии гонад важное значение имеют общеклинические данные, результаты осмотра и дополнительных методов исследования: УЗИ, определение полового хроматина и кариотипа, лапароскопия и лапаротомия с биопсией гонад, гор­мональные исследования с проведением функциональных гор­мональных проб.

Лечение дисгенезии гонад должно проводиться совместно с эндокринологом, генетиком, хирургом, урологом и психологом. Особенно важен такой комплексный подход при выборе тактики и методов лечения при выраженной интерсексуальности половых ор­ганов. Основной целью лечения является предотвращение психосек­суальных конфликтов. А для этого должны быть по возможности пра­вильно сформулированы или скорригированы нарушенные половые органы и созданы условия (возможности) к половой жизни. Именно это должно быть положено в основу выбора тактики и пола при про­ведении лечения (а не хромосомный пол). Это подтверждается и со­временной проявляющейся тенденцией к транссексуализму.

Основные направления при лечении дисгенезии гонад: хирургическая коррекция соматических аномалий развития; меро­приятия по коррекции низкого роста; формирование вторичных половых признаков; психотерапевтические воздействия; замести­тельная гормональная терапия. При проведении лечения должна тщательно соблюдаться деонтология в аспекте правильных взаи­моотношений с больными, их родителями и всеми окружающими. Многие вопросы должны обсуждаться и согласовываться только с больными, особенно при достижении ими половозрелого возрас­та. При синдроме Шерешевского—Тернера, когда диагноз устанав­ливается сразу после рождения, составляется план и намечаются сроки хирургических корригирующих вмешательств по ус­транению аномалий соматического развития (пороков костной, сердечно-сосудистой и других систем). Этот этап лечения выпол­няется детскими хирургами. Следующей важнейшей задачей явля­ется стимулирование роста при его задержке, что следует про­водить как можно раньше. С этой целью рекомендуются гормоны щитовидной железы, тиреоидные препараты (тиреоидин по 50—100 мг, тиреокомб по 50—100 мг, трийодтиронин по 20—25 мкг, лиотиронин по 20 мкг и др.) и анаболические гормоны (метиландростенолон по 0,1 мг/кг в сутки, нероболил по 1 мл внутримышеч­но 1 раз в месяц, ретаболил по 1 мл 1 раз в 3 месяца). Они применя­ются курсами по 4—5 месяцев с 2—3-месячными перерывами. Для стимуляции роста проводится также инсулинотерапия (2—10 ЕД в сутки) курсами по 2 месяца 2 раза в течение года. С этой же целью могут использоваться также факторы роста (соматомедины и фак­торы роста с инсулиноподобной активностью). Такое лечение про­водится до 13—15-летнего возраста пациентов. Этот этап осуще­ствляется под контролем эндокринологов, в процессе которого особенно важной является оценка процессов окостенения.

Своевременное решение вопроса о сроках гонадэктомии яв­ляется весьма актуальным по следующим соображениям: в связи с потенциальной бластоматозной активностью дисгенетических гонад такие больные составляют группу повышенного риска в онкологическом аспекте; гонадэктомия, по-видимому, должна предшествовать циклической гормональной терапии половыми стероидными гормонами. Гонадэктомия широко используется при синдроме Шерешевского—Тернера и при «смешанной» форме дисгенезии гонад, особенно с кариотипами 45 Х0, при наличии в кариотипе Y-хромосомы или ее фрагментов. Решение этого воп­роса осуществляется совместно с урологами и генетиками.

Очередным этапом являются индукция и развитие первичных и вторичных половых признаков. Вначале (с 13—15 лет) назнача­ются эстрогенные препараты курсами по 20—21 дню с 6—7-днев­ными перерывами, продолжительностью от 6 месяцев до 2 лет. Преждевременное применение эстрогенов приводит к окостене­нию эпифизарных костей и задержке роста. Поэтому отдельные авторы рекомендуют начинать их использование с 16—17 лет, что, видимо, не совсем оправданно в плане развития первичных и вто­ричных половых признаков. Однако половые стероидные гормо­ны могут назначаться и с 11—12 лет больным с наклонностью к гигантскому росту для его остановки (при чистой и смешанной формах ДГ). Под контролем ТФД, УЗИ и других методов обследо­вания оценивается эффективность эстрогенных соединений (рост матки, молочных желез, состояние слизистых, появление менструальноподобных кровотечений и др.) для перехода на цик­лическую гормональную терапию. Эстрогенные препараты назна­чаются парентерально, перорально (фолликулин, этинил-эстрадиол, премарин, синопаузе, димэстрол и др.). Своевременный переход на циклическую гормональную терапию с применением гестагенов для имитации II фазы цикла является необходимым и для профилактики гиперпластических процессов в гормонально зависимых органах (матке и молочных железах). Одновременно рекомендуются комплекс витаминов по фазам цикла (С, В, Е, фолиевая кислота и др.), а также физиотерапевтические процедуры с целью улучшения кровоснабжения органов малого таза, элект­роанальгезия, иглорефлексотерапия, седативные средства.

При развитии вторичных половых признаков (спонтанных или индуцированных) показана только заместительная циклическая гормональная терапия с имитацией фаз цикла (микрофоллин, пре­гнин и др.); проводится независимо от формы дисгенезии гонад. Она способствует устранению психопатологических состояний, улуч­шению общего состояния, нормализации работоспособности и ликвидации других психоэмоциональных, вегетососудистых и обменно-эндокринных нарушений. Терапия также предусматривает профилактику остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, характерных для гипоэстрогенемии. В процессе гормональной те­рапии должен проводиться динамический контроль (ТФД, УЗИ, ци­тология и др.). Осложнения при заместительной гормональной те­рапии (мастопатия, миома матки, гиперплазия эндометрия) устраняются увеличением гестагенного компонента. Заместитель­ная гормональная терапия проводится на протяжении длительного времени, возможно, в течение всего детородного периода.

Прогноз при дисгенезии гонад в аспекте восстановления специфических женских функций неоднозначен. Таких больных следует относить в группу абсолютного риска по бесплодию. Если в отдельных случаях при чистой форме ДГ и возможно достиже­ние даже овуляторных процессов, то терапия по поводу беспло­дия вряд ли должна проводиться, поскольку вероятность рожде­ния здоровых детей у таких больных весьма низкая. В случае возникновения у них беременности должно проводиться тщатель­ное медико-генетическое обследование.