Современные подходы к иммунотерапии опухолей

Иммунотерапия в клинической онкологии используется в качестве дополнительной терапии.

Согласно общепринятому мнению, для успешной иммунотерапии необходимо уменьшить размеры опухоли с помощью радикальных методов (хирургические методы, облучение, химиотерапия).

В современной иммунотерапии ведущими методами являются:

1) Цитокинотерапия (препараты интерферонов, IL2); Наибольший интерес представляют препараты интерферонов (эффективны при метастатическом раке почки, злокачественной миеломе, гемобластозах). Интерфероны усиливают функциональную активность NK-клеток, повышают экспрессию CD95, CD25. Механизм действия интерферонов может включать активацию процессов апоптоза. Наибольшая эффективность достигается при лечении больных с исходно ненарушенными показателями иммунного статуса. Возлагаются надежды на использование интерлейкинов. Имеется клинический опыт использования IL1 (беталейкин) и IL2 (пролейкин, альдеслейкин, ронколейкин). Механизм влияния связан со стимуляцией иммунного ответа за счет активации Т-клеток, усиления синтеза других цитокинов, стимуляции роста NK-клеток и усиления их цитотоксичности, стимуляции роста и синтеза антител В-клетками.

2) Препараты на основе использования моноклональных антител к опухолевым антигенам:

- трастузумаб (герцептин) - связывает экстраклеточный домен рецептора эпидермального фактора роста (HER2) и ингибирует пролиферацию (опухоли молочной железы);

- ритуксимаб (лимфоспецифичные анти-CD20-моноклональные антитела) - для лечения больных с В-клеточными лимфомами;

- цетуксимаб (IMC-C225)- рекомбинантные моноклональные антитела против экстраклеточного домена эпидермального ростового фактора - в сочетании со стандартным режимом лечения опухолей толстой кишки, головы и шеи, раке легкого;

- ING-1(heMab) - высокоаффинные моноклональные антитела против ECAM ингибируют развитие опухоли и формирование метастазов.

Перспективные направления иммунотерапии опухолей:

Создание противораковых вакцин:

1) На основе дендритных клеток (ДК), презентирующих опухолеассоциированные антигены. Для введения антигенов в ДК используют следующие способы: инкубацию с пептидами опухолеспецифичных антигенов; коинкубацию с ДНК или РНК, кодирующими нужный антиген; инкубацию с опухолевыми лизатами; слияние ДК с опухолевыми клетками; трансфекцию ДК с использованием вирусных векторов с генетической информацией о гене ОСА. Эффективность каждого подхода продемонстрирована экспериментально, некоторые уже используются в клинической практике.

2) Получение гибридных белков, состоящих из конъюгатов опухолеассоциированных антигенов с цитокинами.

3) Коньюгаты опухолеассоциированных белков с низкомолекулярными белками теплового шока - противоопухолевая вакцина HSPPC-96 (Oncophage).

4) Введение в опухолевую клетку генов (цитокинов и их рецепторов, опухолеассоциированных антигенов, “суицидных” генов, чужеродных генов - “ксеногенизация опухолей”).

Новая парадигма борьбы с опухолями - терапия сигнальной трансдукции -базируется на том, что основную фракцию усиленно функционирующих сигнальных элементов для выживания опухоли составляют протеинкиназы. Следовательно, ингибиторы протеинкиназ в комбинации с проапоптотическими агентами эффективно угнетают злокачественный рост и индуцируют апоптоз опухолевых клеток.

Новые терапевтические подходы:

- ингибирование клеточного цикла и неоангиогенеза с помощью ингибиторов ростовых факторов, их рецепторов и других компонентов сигнальной трансдукции с индивидуальной специфичностью;

- иммунотерапия с применением моноклональных антител против онкобелков;

- блокирование трансляции онкобелков антисмысловыми олигонуклеотидами, комплементарными онкогенным мРНК.

Противоопухолевые препараты второго поколения

1) Синтетические ингибиторы сигнальной трансдукции:

- ингибитор тирозинкиназной активности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR, HER1) препарат ZD1839 (EGFR-TK1, “Iressa”) избирательно блокирует пролиферативные и антиапоптозные пути сигнальной трансдукции в опухолевых клетках;

- специфический ингибитор тирозинкиназного рецептора фактора роста стволовых клеток (с-kit) препарат Imatinib (Gleevec) позволяет ингибировать опухолевый рост, однако регресс наблюдается редко;

- ингибитор сигнальной трансдукции STI-571 эффективен при хроническом миелолейкозе и c-kit-позитивных гастроинтестинальных стромальных опухолях;

- протеасомный ингибитор PS-341 способствует стабилизации опухолесупрессорных белков и снижению активности транскрипционных факторов;

- Hsp90-активные соединения инактивируют ряд онкобелков и индуцируют их протеасомную деградацию.

2) Антисмысловые нуклеотиды. Принцип антисмысловой технологии заключается в гибридизации антисмысловых олигонуклеотидов с определенными последовательностями мРНК и образованием дуплекса, который препятствует сплайсингу мРНК или трансляции белка, вовлеченного в патогенез заболевания.

Указанные подходы не исключают, а лишь дополняют известные формы иммунотерапии: цитостатическую, заместительную, адоптивную (введение донорских иммунокомпетентных клеток), фитотерапию, а также нормализацию обменных процессов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Иммунодефицитные состояния /Под ред. В.С.Смирнова, И.С.Фрейдлин. - СПб: Изд-во "Фолиант", 2000. - 568 с.

2. Клиническая иммунология /Под ред. А.В.Караулова. – М.: Медицинское информационное агенство, 1999. – 604 с.

3. Клиническая иммунология и аллергология /Под ред. Г.Лолора-мл., Т.Фишера, Д.Адельмана. Пер. с англ. - М.: Изд-во "Практика", 2000. - 806 с.

4. Паттерсон, Р., Грэммер, Л.К., Гринбергер, П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение: Пер с англ.- М.: Из-во "ГЭОТАР Медицина", 2000. - 768 с.

5. Пыцкий, В.И., Адрианова, Н.В., Артомасова А.В. Аллергические заболевания. - 3-е изд. - М.: Изд-во "Триада-Х", 1999. - 470 с.

6. Стефании, Д.В., Вельтищев, Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. - М.: Изд-во "Медицина", 1996. - 384 с.

7. Хаитов, Р.М., Игнатьева, Г.А., Сидорович, И.Г. Иммунология. - М.: Изд-во "Медицина", 2000. - 432 с.

8. Peakman, M, Vergani, D. Basic And Clinical Immunology. - NY: "Churchill Livingstone", 1997. - 338 p.

9. Klimov V.V. Basic Immunology Overview: Multimedia Course http://www.immunology.klimov.tom.ru