Механизмы онкогенеза

Согласно современным представлениям, злокачественныеновообразования являются формой патологии, которая сопровождается принципиальными искажениями механизмов контроля пролиферации и дифференцировки клеток.

Современная концепция онкогенеза построена на понятиях “протоонкогены” и “онкогены”. Протоонкогены - гены пролиферации и дифференцировки клеток. В нормальных клетках белки, кодируемые онкогенами (гены синтеза ростовых факторов, рецепторов к ним, гены сигнальных и транскрибирующих факторов), необходимы для регуляции роста клеток. Онкогены - избыточно или аномально экспрессированные протоонкогены.

* Нарушения контроля над пролиферативной активностью клеток могут быть вызваны превращением протоонкогенов в активные онкогены под действием мутагенов (излучение, химические агенты и т.д.) или вирусов. Так, ретровирусы могут трансформировать инфицированные клетки в опухолевые, амплифицируя копию клеточного протоонкогена клетки хозяина, превращая его в онкоген или внося в клетку вирусные онкогены, которые контролируют синтез белков - регуляторов пролиферации клеток. Для клеток некоторых опухолей характерна транслокация протоонкогена с одной хромосомы на другую, что приводит к активной экспрессии протоонкогена.

Вирусы Усиление экспрессии генов

Мутации ® Протоонкоген ® Аномальная экспрессия

Транслокации генов ¯

Злокачественная трансформация клетки

* Нарушение механизмов апоптоза. Злокачественный рост опухолей может быть обусловлен не только слишком высоким уровнем пролиферативной активности, но и недостаточной активностью апоптоза или сочетанием обоих факторов. Блокирующей апоптоз активностью обладают онкобелки Bcl-2, гены которых впервые были обнаружены в клетках В-клеточной лимфомы. Этот онкоген в норме обеспечивает пролиферацию и длительную жизнеспособность лимфоцитов памяти, а опухолевым клеткам позволяет избегать апоптотической гибели. Усиление апоптоза осуществляется белками Bax и Bad. Относительное внутриклеточное содержание белков этих двух функционально антагонистичных групп определяет готовность клеток к апоптотической гибели. В тканях имеются также белки, запускающие апоптотическую гибель генетически измененных клеток на определенной фазе клеточного цикла (р53). Мутации в гене р53 широко распространены и встречаются в 55-75% случаев рака. В целом, мутации в генах, которые прямо или косвенно приводят к снижению апоптоза, связаны с плохим прогнозом в отношении целого спектра опухолей.

Результат активации онкогенов - возникновение клона опухолевых клеток с новыми свойствами.