Лечение ревматоидного артрита.

Анти-TNFα-терапия представляет собой чрезвычайно важный новый подход к лечению в тех случаях, когда оно неэффективно и РА прогрессирует, несмотря на рано начатую агрессивную терапию. Применяются препарат антител к TNFa (ремикейд, инфликсимаб) ипрепарат - растворимый рецептор к TNFa (этанерсепт). Современные руководства рекомендуют рассматривать возможность назначения анти-TNFα-терапии пациентам с активным РА после неэффективного лечения одним или более препаратами,изгруппы модифицирующих болезнь. Активный РА может быть определен по нескольким показателям, включая не менее 15 припухших или болезненных суставов, повышение сывороточной концентрации СРБ или СОЭ.

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз (РС) – хроническое аутоиммунное Тх1-зависимое заболевание центральной нервной системы неизвестной этиологии, характеризующееся множественными диссеминированными очагами демиелинизации и склерозирования в головном и спинном мозге. Социальная значимость проблемы РС обусловлена высоким показателем инвалидизации большого числа людей, существенными расходами на диагностику, лечение и реабилитацию.

Первыми симптомами заболевания наиболее часто становятся расстройства чувствительности (40%), зрительные и глазодвигательные нарушения (35%), а также изменения походки, парезы, головокружение, психозы и эпилептические припадки. В развёрнутой стадии заболевания преобладают пирамидная недостаточность (в 99% случаев), зрительные и глазодвигательные нарушения (85%), чувствительные расстройства (83%), нарушения функции тазовых органов (82%), а также стволовые, мозжечковые симптомы, снижение вибрационной чувствительности, атаксия, нистагм, дизартрия, парестезии, когнитивные расстройства.

В настоящее время в мире по разным данным насчитывается около 3 млн. больных РС.Распространённость существенно зависит от климато-географического фактора и варьирует от наиболее низкой в зоне экватора до наиболее высокой на территориях с холодным и влажным климатом. В Азии в кавказской популяции РС встречается редко, но проявляется в виде особой формы с преимущественным поражением зрительного нерва и спинного мозга (оптикоспинальная форма РС, синдром Девика). РС даже иногда характеризуется как «заболевание белой расы». Среди чернокожих африканцев встречаются единичные случаи РС, хотя афроамериканцы и чернокожие проживающие в Европе болеют чаще проживающих в Африке.

Заболеваемость также зависит от возраста и пола. Женщины болеют чаще (соотношение больных женщин и мужчин варьирует, 2:1 – 7:1). Возраст начала заболевания – это период от 10 до 60 лет, возраст наивысшего риска – это 25 – 30 лет.

Влияние наследственного фактора на возможность развития заболевания косвенно подтверждается исследованиями близнецов (вероятность возникновения РС у второго монозиготного близнеца 30%, у гетерозиготного - 4%) и исследованиями распространённости заболевания в семьях больных РС (риск развития для трёх поколений составляет 20%, а в общей популяции этот риск - 0,2%). Обсуждается связь риска заболевания и его клинических проявлений с наличием определённого набора аллелей генов главного комплекса гистосовместимости, а именно DR и DQ.

На разных этапах высказывались предположения о роли вирусов бешенства, кори, простого герпеса, Эпштейн-Барра, собачьей чумки, но эти предположения остались не подтверждёнными. Однако исследования показали, что у переболевших инфекционным мононуклеозом риск РС повышается в 5 раз. Недавнее предположение: РС вызывается ретровирусом, передающимся половым путём (проаргументы: распределение РС по полу и возрасту совпадает с распределением при транссексуальных инфекциях (гонорея), часто начало связано с пубертатным периодом, рост заболеваемости в 20-м веке - с сексуальной революцией, многие вспышки в закрытых популяциях совпадают с увеличением мужского населения (Фарерские острова, где ранее не было зарегистрировано ни одного случая РС: после того, как были расквартированы солдаты Британской Армии заболеваемость резко возрасла, в 1950 г. – 41 случай, в 1961 г. – 64 случая).

Таким образом, РС считают мультифакториальным заболеванием. По мнению исследователя Poser: генетические факторы влияют в большей степени на заболеваемость, а средовые на клинические проявления.

Широко обсуждается роль пусковых факторов, а именно интоксикаций, стрессов, переохлаждений, перегреваний, ОРВИ.

Патогенез

В настоящее время принято считать, что мишенью аутоиммунной агрессии при РС становятся забарьерные аутоантигены ЦНС, а именно основной белок миелин, миелин-олигодендроцитарный гликопротеин, белок протеолипид. В основе запуска аутоиммунного механизма лежит срыв иммуннологической толерантности.

Модель патогенеза рассеянного склероза.

1. Нарушение ГЭБ (причина: нейроинфекции вызванные ВПГ, ЦМВ, вирусом Эпштейн-Барра, токсоплазмами, вирусом кори, травмы).

2. Проникновение Т-лимфоцитов, не подвергшихся негативной селекции и клональной делеции и способных к контакту с аутоантигенами ЦНС.

3. Неадекватная экспрессия HLA II на нейронах (причина: соответствующая наследственность (HLA DR2), влияние вирусов, термальный фактор, интоксикации).

4. Преобладание Тх1 и их цитокинов (IFNγ, IL2).

5. Начало аутоиммунного ответа c преобладанием Тх1-пути.

6. Образование Т-эффекторов воспаления (зрелые CD4+), которые будут атаковать антигенпредставляющие клетки, в данном случае нейроны, на которых экспрессированы HLA II. Механизм действия Тх1 обусловлен индукцией иммунного воспаления типа IV по Gell-Coombs путём активации глиальных клеток, которые начинают секретировать провоспалительные цитокины (IL12, TNFα, IFNγ, IL1, IL6).

Баланс Тх1/Тх2 регулируется:

· Нейроэндокринными факторами.

· Факторами внутри иммунной системы (костимулирующие молекулы: CD28 для Тх1, CTLA-4 для Тх2; некоторые хемокины; дефицит естественных регуляторных клеток CD4+/CD25+).

· Влияние ЦНС.

Механизмы ремиссии до конца не изучены: ремиелинизация, уменьшение местного отёка, восстановление ГЭБ.

Современная классификация РСоснована на его течении,выделяют:

1. Ремиттирующее течение РС (РРС).

2. Первично-прогрессирующее течение РС (ППРС).

3. Вторично-прогрессирующее течение РС (ВПРС).

4. Прогрессирующий РС с обострениями (ПРСО).

Помимо этих основных типов, выделяют:

1. Доброкачественное течение РС.

2. Злокачественное течение РС.

Диагностика РС основана на комплексном подходе, который включает анализ анамнестических и клинических данных, методы нейровизуализации (магнитно-резонансная томография), вызванные потенциалы, обнаружение олигоклональных иммуноглобулинов в ликворе, повышение в ликворе иммуноглобулина класса G по сравнению с его содержанием в крови. В среднемточный диагноз ставится через 2-3 года от начала заболевания, около 50% больных к моменту подтверждения диагноза больны 5 лет. Cуществуют различные критерии диагностики РС: Poser и соавт., Mc Donald.

Клинические варианты злокачественного течения РС: монофазный РС Марбурга, оптикомиелит (синдром Девика), концентрический склероз Бало.

Лечение РС

Превентивная терапия проводится пациентам с «клинически достоверным» или «лабораторно-подтверждённым» РРС, ПРСО и ВПРС.

1. Интерфероны бета (ребиф, бетаферон, авонекс) – основное значение придаётся влиянию на продукцию цитокинов, а именно подавлению провоспалительных цитокинов гамма-интерферон, TNFα, и увеличению продукции противовоспалительных цитокинов IL10, участие в инициации апоптоза миелинреактивных Т-клеток.

2. Антиген-специфическая терапия (копаксон). Механизм действия: конкурентное замещение миелина в местах связывания с HLA II на поверхности клеток, несущих антигены.

3. Интерфероны альфа (роферон), менее широкое применение, необходимы дальнейшие исследования.

Купирование обострений.

1. Метилпреднизолон (пульс-терапия)

2. АКТГ

3. Цитостатики

4. Иммуноглобулин

5. Плазмаферез

6. Сосудисто-метаболическая терапия

Лечение в стадии тяжёлого прогрессирования РС.

1. Плазмаферез

2. Цитостатики

· Азатиоприн

· Циклофосфан

· Митоксантрон

· Метотрексат

· Циклоспорин А (сандиммун)

3. Тотальное облучение лимфоцитов

4. Трансплантация гемопоэтических клеток костного мозга

Симптоматическая терапия.

1. При спастичности:

· мидокалм, баклофен, сирдалуд

· бензодиазепины

· botulinum toxin

· магнитная стимуляция

2. При треморе:

· β-блокаторы

· клоназепам, карбамазепин

· изониазид

· физическое сдерживание

3. При нарушениях чувствительности:

· тиоктовая кислота (тиоктацид)

4. При головокружении и нистагме:

· циннаризин

· бетасерк

5. При общей слабости и утомляемости:

· амантадин

· пемолин

· флуоксетин

· энерион

· анаболические стероиды

6. При боли:

· антиконвульсанты

· антидепрессанты

· стимуляция кожных нервов

7. При пароксизмах:

· карбамазепин и другие антиконвульсанты

8. При остеопорозе:

· эстрогены, кальцитонины

· соли фтора, кальция

· витамин D

9. При нарушении наполнения мочевого пузыря:

· оксибутинин (дитропан, дриптан), пробантин (пропантелин бромид), метантелин бромид, толтеродин (детрузитол), хлорид троспиума

· флавоксат, нифедипин

· имипрамин (мелипрамин)

· десмопрессин (адиуретин, десмопрей)

10. при нарушении опорожнения мочевого пузыря:

· карбахолина хлорид; дистигмина бромид; неостигмин; бетандион

· празолин, феноксибензамин, резерпин, гуанетидина сульфат, фентоламин и другие a-адреноблокаторы

· баклофен, сирдалуд, мидокалм, диазепам