Особенности применения лекарственных средств в практике гериатрии

При лечении людей пожилого и старческого возраста необходимо учитывать, что лекарственная терапия должна быть только одним из звеньев комплекса терапевтических мероприятий.

Самолечение недопустимо для пожилых и старых людей.
Нередко оно способствует дальнейшему развитию болезней, весьма часто переходящих в тяжелые, неизлечимые формы. Риск побочных отрицательных реакций у людей старше 60 лет по сравнению с людьми 30–40 лет, также как и госпитализация людей старческого возраста по поводу осложнений после лекарственной терапии, увеличиваются в 1,5–2 раза. Наибольшее количество смертельных случаев, связанных с лекарственной аллергией, приходится на возрастную группу 80–90 лет. Существует повышенный риск токсических проявлении дисрегуляции, нежелательного биологического воздействия лечебных средств на организм, стойкой повышенной чувствительности во многих случаях обусловленной приемом в предшествующие годы.

Пероральный метод введения лекарств в гериатрической практике используется наиболее часто. Возрастные изменения желудочно-кишечного тракта весьма индивидуальные у стареющих людей.

Высокой физиологической активностью обладает группа веществ, объединенная под названием витамины. Они широко применяются как лечебные и профилактические средства. Витамины влияют на все стороны обмена веществ в организме – белковый, углеводный, жировой, принимают участие в энергетическом обмене, в нейрохимических процессах в мозге. При старении из-за изменений в желудочно-кишечном тракте, в проницаемости клеток и др. в организме возникает дефицит витаминов, развивается гиповитаминоз. Все это обосновало широкое использование витаминов как средств профилактики преждевременного старения. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что сами по себе отдельные витамины, да и целые комплексы, нерезко сказываются на продолжительности жизни, но существенно влияют на ее качество. Необходимо подчеркнуть, что прием витаминов не только замещает их недостаток, но и оказывает регуляторное влияние.

Экспериментальные работы В. И. Западнюка, О. В. Коркушко показали, что прием поливитаминных комплексов (часть из них создана в Институте геронтологии АМН СССР – квадевит, декамевит) повышает работоспособность, оптимизирует работу сердечно-сосудистой системы, улучшает функции пищеварения и выведения, замедляет темп обменных нарушений и др. Можно считать обоснованным применение с 45-летнего возраста ежегодного курса поливитаминов; курса дозированного, так как передозировка витаминов может вызвать гипервитаминоз со многими неприятными явлениями.

Близко к витаминам стоит вещество, надолго привлекшее к себе внимание не только исследователей, но и широкой общественности, – новокаин, прокаин, или же, как его называет А. Аслан, геровитал. Сначала было заявлено о радикальном влиянии новокаина на стареющий организм, и вслед за этим появилось настораживающее сообщение Американской медицинской ассоциации о полной его неэффективности. Время расставило все на свои места. В экспериментах А. Аслан было показано, что геровитал увеличивает среднюю продолжительность жизни на 18–21%. Подробная клиническая оценка этого препарата была дана в Институте геронтологии АМН СССР Д. Ф. Чеботаревым и его сотрудниками. Действительно, у больных после применения препарата улучшалось самочувствие, настроение, кислородный и электролитный обмен, функция печени и надпочечников. Вместе с тем отмечались и отрицательные стороны – ухудшалось коронарное кровообращение, учащались аллергические реакции.

Решающее влияние на развитие геронтологии у нас в стране оказал академик А. А. Богомолец. Крупнейший биолог и организатор науки, он в своих исследованиях гармонично сочетал поиск механизмов старения, анализ долголетия человека и разработку средств увеличения продолжительности жизни. Он полагал, что старение связано с изменением состояния соединительной ткани, и именно она должна стать мишенью
наших воздействий. Им была предложена АЦС (сыворотка Богомольца, антицитотоксическая сыворотка), которая, стимулируя соединительную ткань, способствует обновлению ее структур.

Клиническое использование сыворотки Богомольца улучшало состояние пожилых людей; оказывало антисклеротическое действие, нормализовало функцию желез внутренней секреции. Ее использование требует
специальных врачебных указаний.

В клетке есть органоиды, которые называются лизосомами. По мнению некоторых исследователей, это своего рода «мешки-самоубийцы». Дело в том, что внутри лизосом находятся очень активные ферменты, и если
мембрана лизосом разрывается, то эти ферменты, попадая в цитоплазму, могут привести к гибели клетки. У дрозофил аспирин, пантотеновая кислота, производные преднизолона увеличивали продолжительность жизни на – 20–35%. На мышах пролонгирующий эффект был значительно слабее.

С классических исследований А. Л. Богомольца берут свое начало представления о том, что старение связано с перегрузкой клеток малоактивными комплексами. Показано, что между молекулами коллагена,
ДНК, белков и др. могут образовываться поперечные химические связи, в результате функциональная активность биологически важных молекул резко снижается. В связи с этим была предпринята попытка применить для увеличения сроков жизни латирогены – вещества, предотвращающие образование таких связей. Однако их пролонгирующий эффект оказался невелик. Дело, по-видимому, в том, что поперечные связи определяются разными химическими группировками, а с целью пролонгирования применялось обычно одно вещество. Не дало также значительного эффекта использование веществ, содержащих так называемые сульфгидрильные группы, количество которых в белках в старости падает.

В осуществлении многих биохимических реакций в клетке большое значение имеют микроэлементы. Это разнородная группа, неодинаково влияющая на разные процессы. При старении может происходить дефицит
некоторых микроэлементов, и потому они включаются в ряд гериатрических препаратов. Наряду с этим предполагается, что накопление определенных микроэлементов способствует увеличению перекрестных связей,
повреждению макромолекул. Американский исследователь X. Шредер в опытах на мышах и крысах определил влияние на продолжительность жизни 22 ионов различной валентности. По его данным, только хром, иттрий и палладий приводили к увеличению продолжительности жизни.

Важной защитной системой организма является система иммунитета. Она различает во внутренней среде организма «свое» и «чужое» и уничтожает «чужое». При старении, во-первых, снижается иммунологическая реактивность – способность расправляться с «чужим», более того, система начинает реагировать на «свое», как на «чужое». Этот тип реакций называется аутоиммунным и имеет значение в развитии старения и ряда заболеваний – атеросклероза, опухолей, поражения печени, почек и др. Казалось бы, следовало активировать нормальные иммунные реакции и подавлять аутоиммунные. Попытки использования подобного подхода не привели к существенному увеличению продолжительности жизни. Сложность состоит в том, что, подавляя аутоиммунные процессы, часто угнетают нормальные реакции, и, наоборот, активируя нормальные иммунные реакции, могут стимулировать аутоиммунные реакции, ведущие к развитию болезней. Необходима выработка средств с более точным пределом, действующих не вообще на иммунитет, а на определенные его звенья, реакции.

Многопричинный, многоочаговый характер процесса старения объясняет, почему воздействие физиологически активным веществом на то или иное звено в сложной системе возрастных изменений не приводит
к радикальному увеличению сроков жизни.

Чем стабильнее наступившие возрастные сдвиги, тем труднее их расшатать, изменить. В онтогенезе на ранних этапах индивидуального развития есть так называемые критические периоды, когда устанавливаются
механизмы регуляции и, что очень важно, механизмы геномной регуляции. Воздействуя в эти критические периоды, можно существенно изменить ход онтогенеза – повлиять на формирование пола, на активность
многих ферментов, секрецию гормонов и др. Можно надеяться, что воздействиями на ранних этапах онтогенеза удастся повлиять на весь ход его развития, на продолжительность жизни.

Антиоксиданты.Многие прикладные вопросы решались в науке, казалось бы, случайно. Так, были найдены десятки новых групп лекарственных препаратов. Однако «случайная» удача приходит к тому, кто закономерно ищет. Чем больше успехи науки, тем чаще прогнозируются прикладные открытия.

Возрастное развитие – внутренне противоречивый процесс, определяемый соотношением старения и витаукта. Вот убедительный пример – в ходе жизнедеятельности образуются свободные радикалы, повреждающие молекулы и клетки, способствующие развитию старения. Однако наряду с этим существует система антиоксидантов, связывающая и обезвреживающая свободные радикалы. Открытие возможной роли свободных радикалов в механизме старения принадлежит американскому ученому Д. Харману и советскому М. Эмануэлю.

Свободные радикалы – это химически очень активные обрывки молекул, имеющие неспаренный электрон. Они образуются во многих ферментативных и неферментативных реакциях. Их образование связано с рядом реакций, протекающих при участии свободного кислорода. Иными словами, обязательное условие жизни – кислород – становится источником повреждения клетки. Особенно большое значение имеет образование перекисей липидов, являющихся важнейшей составной частью всех мембран. Образование этих перекисей повреждает клеточные мембраны. К системе антиоксидантов, перехватывающих, обезвреживающих свободные радикалы, относится ряд ферментов и витаминов – супероксиддисмутаза, токоферол, аскорбиновая кислота, витамин Р и др.

Выяснилось, что свободнорадикальное повреждение имеет значение не только в развитии старения, но и в ряде патологических процессов, в частности тех, которые особенно часто возникают в старости, – опухоли, атеросклероз.

Тактика при этом должна состоять в подавлении свободнорадикальных реакций и активации системы антиоксидантов. При старении активность многих процессов, генерирующих свободные радикалы, снижается.
Одновременно снижается мощность систем антиоксидантов, и в результате нарастает число повреждений.

Определенным доказательством роли свободных радикалов в развитии старения является то, что включение в пищу большого количества веществ, генерирующих свободные радикалы, приводит к укорочению
продолжительности жизни. Так, в опытах на дрозофилах глюкоза в питательной среде была заменена одинаковым по калорийности количеством сливочного масла, сала, маргарина, топленого масла, пальмитиновой кислоты. Продолжительность жизни дрозофил снижалась соответственно в 6,0, 2,2, 8,9, 6,2, 2,4 раза. У млекопитающих наблюдается более надежная защита от свободнорадикального повреждения. У мышей добавление довольно больших количеств ненасыщенных жирных кислот в рацион не укорачивало продолжительности жизни. Д. Харман в опытах на мышах доказал, что большое количество подсолнечного масла несколько укорачивает продолжительность жизни, а сочетание его с антиоксидантом – витамином Е (а– токоферол) приводит к росту сроков жизни.

Существуют антиоксиданты, образующиеся в организме и специально синтезируемые химиками. В настоящее время испытано влияние большого количества антиоксидантов на продолжительность жизни. Одни из них не изменяли ее длительности, другие вызывали выраженное увеличение как средней, так и максимальной продолжительности жизни. По данным Н. М. Эмануэля, наиболее эффективными оказались дибунол и производные оксидтиридинона. Особенно выраженным был эффект при проведении опытов на короткоживущих линиях мышей и крыс. Так, в опытах, начатых с 2-месячного возраста, средняя продолжительность жизни росла на 38%, максимальная – на 14%. В сериях, начатых с 8-месячного возраста, результаты были противоположные: на 22% средняя продолжительность жизни и 54% максимальная. Влияние антиоксидантов было особенно эффективно на линиях мышей, страдающих ранним возникновением опухолей.

В лаборатории было изучено влияние на продолжительность жизни антиоксиданта декстрамина, который применялся у «пожилых» (20-месячных) крыс и все же благоприятно сказался на продолжительности
жизни. Так, рост средней продолжительности жизни, если ее отсчитывать со времени начала приема препарата, был равен 27,5%, максимальной – 17,5%. К 36-месячному возрасту погибли все контрольные животные и осталось жить 22% подопытных. Под влиянием антиоксидантов происходят важные изменения в организме – позднее снижается уровень двигательной активности животных, потребление ими кислорода, задерживается накопление жирных кислот, холестерина в ряде органов, более стойкой оказывается мембрана клеток. Испытание естественных антиоксидантов – витамина Е, аскорбиновой кислоты, метионина дало противоречивые результаты.

Во многих исследованиях выяснилось, что нет прямой связи между антиоксидантными свойствами препарата и его эффективностью. Дело оказалось значительно сложнее. Удалось показать, что йод под влиянием антиоксиданта дибунола изменяет концентрацию в крови ряда гормонов гипофиза, коры надпочечников, щитовидной железы. Возникающий нейрогормональный сдвиг во многом напоминает изменения, наступающие при стрессе. Можно полагать, что действие антиоксидантов может быть связано с перестройкой механизмов нейрогормональной регуляции.

Старение – процесс многопричинный. Вот почему нормализация одного, пусть и важного звена, не может радикально изменить продолжительность жизни.

Ингибиторы биосинтеза белка.Тактика и стратегия увеличения продолжительности жизни должны состоять, с одной стороны, в замедлении темпа развития старения, с другой – в активации процессов витаукта. В этом одна из основных идей книги. Использование антиоксидантов, энтеросорбции явилось средством дублирования важных механизмов витаукта, связанных с детоксикацией организма, связыванием и выведением накапливающихся в течение жизни токсических продуктов. Разработанный в лаборатории метод продления жизни с использованием ингибиторов биосинтеза белка направлен на сдерживание темпа старения. Большинство исследователей убеждено, что первичные механизмы старения связаны с изменением генома клеток, биосинтеза белка. Вот почему и мишенью геропротекторов должна стать система биосинтеза белка. Кроме того, X. К. Мурадяном и А. Н. Тимченко в опытах на дрозофилах было показано, что существует отчетливая отрицательная корреляция между продолжительностью жизни и интенсивностью синтеза РНК и белка. Продолжительность жизни дрозофил варьировала, при помещении их в среду с различной температурой обитания. Чем выше температура среды, тем меньше была продолжительность жизни дрозофил, тем интенсивнее был синтез РНК и белка.

Ингибиторы биосинтеза белка – большая группа веществ, многие из которых широко используются в медицинской практике, в частности для лечения ряда инфекций, злокачественных образований. Среди них – многие антибиотики. Условно все эти вещества могут быть разделены на блокаторы транскрипции, нарушающие считывание генетической информации с молекулы ДНК, и блокаторы трансляции, препятствующие сборке молекул белка в рибосомах. В качестве ингибиторов транскрипции были использованы актиномицин и оливомицин. Соединяясь с молекулой ДНК, они препятствуют ее «расплетанию» и продвижению фермента Р11, необходимого дли синтеза РНК. Блокаторами трансляции в наших опытах были иуромицин, тетрациклины. Действительно, в проведенных опытах использованные ингибиторы снижали интенсивность синтеза РНК и белка. В опытах на дрозофилах удалось показать, что блокаторы транскрипции (актиномицин Z, оливомицин) увеличивали продолжительность жизни на 25%, а блокаторы трансляции не оказывали выраженного действия. Иными словами, к продлению жизни приводили воздействия на считывание генетической информации, а не на сборку белка.

Ингибиторы транскрипции (оливомицин) увеличивают продолжительность жизни и замедляют изменение биологического возраста у лабораторных крыс. Были взяты в опыт «пожилые» (20-месячные) животные. Оливомицин давали специально подобранным крысам. При учете смертности с момента начала опыта средняя продолжительность жизни увеличивалась на 43%, а максимальная – на 49%.

Ингибиторы биосинтеза белка замедляют темп старения. Общим показателем состояния организма является мышечная работоспособность. У подопытных животных через 6 курсов введения оливомицина она была на 29% выше, чем у контрольных; через 9 курсов – на 76%, через 12 курсов – на 140%. У 32–36-месячных подопытных крыс работоспособность была, как у 26–27-месячных контрольных. Под влиянием оливомицина у животных медленнее развивались возрастные сдвиги двигательной активности, потребление кислорода.

Очень важно, что введение ингибиторов биосинтеза белка существенно сказывается на обмене липидов, которые имеют, как известно, решающее значение в развитии атеросклероза. У подопытных животных снижалось содержание липидов в крови и в органах. В последнее время доказано, что липиды, холестерин находятся в комплексе с молекулами белков, образуя так называемые липопротеиды. Оказалось, что именно от характера этих липопротеидов зависит судьба холестерина, его участие в развитии атеросклероза. Так, холестерин в липопротеидах низкой плотности откладывается в сосудистой стенке, а в липопротеидах высокой плотности выносится из стенки сосудов. Иными словами, атеросклероз – патология не только, а может быть, не столько обмена холестерина, сколько обмена
белков. Под влиянием ингибиторов биосинтеза белка уменьшается содержание атерогенных липопротеидов (протеидов, способствующих развитию атеросклероза): в сердце на 15%, в мозге на 22%, в печени на 13%.

Роль белковых молекул в транспорте холестерина, в развитии атеросклероза делает обоснованным использование ингибиторов биосинтеза белка для лечения этого заболевания, что было показано в наших исследованиях. Л. И. Богацкая, С. Н. Новикова и я использовали классическую модель атеросклероза, предложенную И. Н. Аничковым. После длительного кормления холестерином у животных резко растет концентрация его в крови, появляются типичные атеросклеротические нарушения в стенке сосудов, ухудшение кровоснабжения органов. Ингибиторы биосинтеза белка приводили к более мягкому течению атеросклероза, то есть оказывали лечебный эффект. У подопытных животных в меньшей мере поражаются стенки сосудов и особенно резко растет содержание атерогенных липопротеидов. Анализ полученных данных свидетельствует о том, что в условиях экспериментального атеросклероза оливомицин задерживает накопление липидов в организме. В то время как кормление холестерином приводит к накоплению липидов и их отдельных фракций, у животных, получавших оливомицин и холестерин одновременно, практически не отмечено различий по сравнению с интактными и получавшими только оливомицин. У кроликов при кормлении холестерином развивается выраженная гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, увеличение содержания холестерина в липопротеидах низкой плотности, липопротеидах очень низкой плотности, липопротеидах высокой плотности, резкий рост коэффициента атерогенности. Оливомицин предупреждает весь этот комплекс атерогенных сдвигов. Развитие экспериментального атеросклероза сопровождается изменениями не только липидного состава крови, но и различных тканей, в том числе и сосудов, что является важным патологическим звеном атеросклероза. Введение оливомицина на фоне нагрузки холестерином задерживало накопление липидов и их фракций в тканях. Так, если в группе животных, получавших холестерин, содержание его в печени росло в 4 раза, в мозге и сосудах – в 2,5 раза, то у кроликов, получавших одновременно оливомицин, эти изменения не происходили, в органах не накапливались атерогенные липопротеиды. Полученные данные о благотворном влиянии оливомицина на течение экспериментального атеросклероза сами по себе могут быть доказательством того, что в формировании атеросклероза большое значение имеют не только сдвиги в липидном обмене, но и сдвиги в системе биосинтеза белка. Под влиянием оливомицина замедляется темп возрастных изменений клеток. Количество пигмента старения – липофусцина – у 30–32-месячных крыс было таким же, как у 22–24-месячных контрольных животных. Оливомицин предупреждает грубые возрастные изменения в клетках поджелудочной и щитовидной железы, в сердце, в печени.

Как известно, частота атеросклероза нарастает с возрастом. Развитие процесса старения во многом определяется сдвигами в регуляции генетического аппарата, которые создают предпосылки для сдвига белкового
синтеза, способствующего развитию атеросклероза. Объективное проявление старения – структурные изменения в клетках, ведущие в конце концов к их гибели.

Итак, использование ингибиторов биосинтеза белка как геропротекторов принесло обнадеживающие результаты. Пролонгирующий эффект проявился при использовании этих веществ на «пожилых» животных.
И вместе с тем необходимы дополнительные исследования, а главное – величайшая осторожность в рекомендации и использовании этих средств на человеке. С биосинтезом белка связаны важнейшие физиологические процессы, в частности психика, память, поведение. Вот почему так необходим, и это делается сейчас, углубленный анализ влияния этих геропротекторов на качество жизни, на приспособительные возможности. Между результатами экспериментов и использованием их на человеке нет непреодолимой пропасти, а есть длинный путь с множеством препятствий.

Как известно, частота атеросклероза нарастает с возрастом. Развитие процесса старения во многом определяется сдвигами в регуляции генетического аппарата, которые создают предпосылки для сдвига белкового
синтеза, способствующего развитию атеросклероза. Нам кажется перспективным путь поиска терапевтических, профилактических средств, влияющих на развитие атеросклероза, среди веществ, действующих на биосинтез белка.

Старение – неотъемлемое свойство жизни, и при анализе механизмов его развития необходимо исходить из наиболее общих биологических категорий, опирающихся на конкретные факты динамики возрастных изменений организма. В этом единстве частного и общего, анализа и синтеза и состоит развитие современной геронтологии.

Вопросы:

1 Какую роль играют витамины в терапии лиц пожилого и старческого возраста, их физиологическое действие?

2 Какую роль играют антиоксиданты в терапии лиц пожилого и старческого возраста, их физиологическое действие?

3 Какую роль играют ингибиторы биосинтеза белка в терапии лиц пожилого и старческого возраста, их физиологическое действие?

Лекция № 11

Успехи молекулярной биологии и приоритеты геронтологии в начале XXI столетия

В принятой Второй Всемирной ассамблеей ООН по проблемам
старения (апрель 2002 г., Мадрид) «Программе ООН по исследованиям старения в XXI столетии» (Andrews et al., 2001), подчеркивается, что, поскольку ожидаемая при рождении продолжительность жизни во всем мире увеличивается, новой задачей исследований становится обеспечение того, чтобы дополнительные годы жизни были активными, здоровыми и продуктивными. Лучшее понимание базисных механизмов старения и факторов долголетия, а также ассоциированных с возрастом болезней, имеет фундаментальное значение для реализации полного потенциала здорового старения. Биомедицинские приоритеты в этих направлениях, как определено
программой, включают в себя следующее: определение и уточнение того, что включает в себя понятие здорового старения, изучение взаимосвязей между генетическими и биологическими маркерами, средой и поведением, понимание механизмов, лежащих в основе старения как такового, а также заболеваний, связанных со старением, и заболеваний, которые им сопутствуют или являются вторичными, а также механизмов инвалидизации.

Приоритеты и перспективы геронтологии:

– Разработка стратегии профилактики и эффективного лечения
различных болезней, свойственных престарелым.

– Изучение траекторий основных болезней старения на протяжении всей жизни, их эпидемиологии и значения для постарения населения в различных условиях.

– Международные программы оценки эффективности и безопасности фармакологических вмешательств в процесс старения.

– Идентификация биомаркеров старения человека.

– Исследования биомедицинских, социальных и экономических факторов долголетия и последствий увеличения продолжительности жизни, включая изучение столетних.

– Включение пожилых людей в протоколы лечения или обслуживания, которые могут быть им полезны.

Ниже суммированы основные приоритеты фундаментальных исследований, как они видятся ведущим американским специалистам в области биологии старения, обсуждавшим этот вопрос на
состоявшемся в феврале 1999 г. в Нью-Йорке совещании «Фактор старения в здоровье и болезни» (The Aging Factor.., 1999). Невозможно не упомянуть имена этих «звезд первой величины», принявших участие в совещании:

S. N. Austad, J. A. Brody, R. N. Butler, J. Campisi, A. Cerami, J. Cristofalo,

С. E. Finch, I. Fridovich, С. B. Harley, G. M. Martin, R. A. Miller, S. J. Olshansky, О. M. Pereira-Smith, R. L. Sprott, W. E. Wright и др.

Уже одно перечисление имен участников совещания заставляет самым внимательным образом отнестись к определенным ими приоритетам и сформулированным наиболее актуальным задачам будущих исследований.

Происходящая в последнее десятилетие технологическая революция в молекулярной биологии предоставила беспрецедентные возможности для изучения генетических основ старения, что в конечном счете позволит разработать средства улучшающие качество жизни пожилых людей. Новые технологии позволили: выделить и секвенировать индивидуальные гены; получать генетически измененных мышей, например трансгенных и нокаутных, для выяснения функциональной роли отдельных генов; разработать чувствительные и быстрые методы одновременного измерения экспрессии тысяч генов (микрочипы, SAGE–метод, секвенаторы ДНК высокого давления и др.).

Экспериментальная геронтология: цели и задачи.В целом, как вся совокупность описанных эффектов мелатонина, так и эпиталона более всего соответствует возможности их действия на уровне транскрипционных факторов, специфичных для эпифиза, причем это действие выражается в нормализации функций этих органов, если они нарушены в результате генетических дефектов или старения. Если это так, то перспективы профилактики и нормализации возрастных нарушений эпифиза и зависимых от него функций выглядят обнадеживающими.

Биомаркеры старения. Биологический и хронологический возраст. Значение проблемы состоит в выявлении факторов, способствующих преждевременному и (или) ускоренному старению, с одной стороны, и в оценке эффективности применения средств профилактики ПЖ. Преждевременное старение может быть обусловлено как генетическими (эндогенными) факторами, например мутациями в некоторых генах при синдромах прогерии, так и внешними (экзогенными) факторами, включающими профессиональные вредности (химические, токсические вещества, канцерогены, ионизирующая радиация, электромагнитные поля низкой частоты (50 Гц), тяжелая физическая работа). Экологические факторы (загрязнение окружающей среды) и вредные привычки (злоупотребление алкоголем, табакокурение).

Для определения биологического возраста индивида обычно используют
батарею тестов, определяющих функциональное состояние организма и его
систем (Bean 1980, 1998; Ingram et al., 2001). Существует большое количество
(более сорока) таких методик, что свидетельствует об отсутствии единого подхода, к измерению биологического возраста. Вместе с тем, термин «биомаркер старения» прочно вошел в геронтологическую литературу. Под ним понимают «биологический параметр организма, который либо один, либо в сочетании с другими параметрами в отсутствие болезни лучше предсказывает функциональную способность в некотором определенном возрасте, чем хронологический возраст» (Baker, Sprott, 1988).

Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы)

Основные группы геропротекторов.Одной из причин низкой продолжительности предстоящей жизни в России, по сравнению с экономически развитыми странами, является преждевременное старение населения, обусловленное как особенностями образа жизни, так и социально-экономическими причинами.

Разработка неотложной общенациональной программы профилактики преждевременного старения и развития возрастной патологии представляется первоочередной задачей государственной важности. Следует отметить, что предложенные на основании различных теорий старения геропротекторы обладают различным механизмом действия,

Среди препаратов, изученных в качестве геропротекторов, представлены
различные антиоксиданты, янтарная кислота, ингибиторы перекрестного связывания макромолекул, нейротропные средства, (L–ДОФА, прокаин. депренил), гормоны (гормон роста, эстрогены, дегидроэпиандростерон, мелатонин и др.), антидиабетические бигуаниды, иммуномодуляторы, энтеросорбенты, адаптогены и некоторые другие (Anisimov, 2001; Анисимов, 2003).

Следует подчеркнуть, что эпидемиологические данные и результаты клинических испытаний различных антиоксидантов в качестве средств, снижающих заболеваемость, не представили убедительных данных об их эффективности (McCall, Prei, 1999). За исключением витамина Е и, возможно, витамина С, которые уменьшают перекисное окисление липидов, в отношении всех других антиоксидантов нет убедительных доказательств их защитного эффекта у человека (McCall, Prei. 1999).

Пептидные биорегуляторы старения.В Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (СПб ИБГ) разработан ряд принципиально новых лекарственных средств для профилактики преждевременного старения и связанной с ним возрастной патологии, получивших разрешение Минздрава РФ на медицинское применение, защищенных более 100 патентами РФ, США, Японии, Австрии и других стран. Важнейшим достижением института является разработка и внедрение в практику не имеющей аналогов в мире комплексной системы диагностики генетической предрасположенности к развитию возрастной патологии и ее коррекции с помощью пептидных биорегуляторов (Хавинсон и др.. 1999-2001).

Эти разработки, начатые более 30 лет тому назад в стенах Военно-медицинской академии, выполнялись в сотрудничестве с ведущими научными учреждениями России, Украины, Германии, США, Франции. Они суммированы в ряде недавно опубликованных обзоров и монографий (Морозов и др.. 2000; Хавинсон, Морозов, 2001; Хавинсон и др., 2001; Anisimov et al.. 1994. 2001; Khavinson et al., 2001; Коркушко и др., 2002).

Многолетние теоретические, экспериментальные и клинические исследования в области пептидной регуляции старения позволили внедрить в геронтологическую практику 23 препарата, шесть из которых включены в Российскую Фармакопею.

Наиболее всесторонне изученными пептидными биорегуляторами являются препараты, полученные из тимуса (тималин) и эпифиза (эпиталамин) крупного рогатого скота. Результаты исследования этих препаратов, показавшие их высокую геропротекторную активность и безопасность в эксперименте, обсуждались выше.

Недавно О. В. Коркушко и др. (2002) обобщили результаты многолетних
клинических испытаний эффективности тималина и эпиталамина. Экспериментальная геронтология: цели и задачи профилактики преждевременного старения у людей, выполненных в НИИ геронтологии АМН Украины.

В этих исследованиях эффективность применения эпиталамина и тималина оценивали у специально отобранного контингента ускоренно стареющих пожилых людей (152 человека в возрасте 70–71 года).

Критерием ускоренного старения служило увеличение биологического возраста по сравнению с календарным, которое в группе обследованных лиц, имевших преимущественно сердечнососудистый вариант ускоренного старения, значительно (на 10 лет и более) превышало функциональный возраст сердечно-сосудистой системы по отношению к календарному. В процессе длительного применения препаратов произошло существенное уменьшение биологического возраста этой системы, на 6,5±2,7 года и 7,2±3,5 года при применении тималина и эпиталамина соответственно.

В другом исследовании под наблюдением было 150 женщин в возрасте 60–95 лет (Хавинсон, Морозов, 2001). Было установлено, что профилактическое применение эпиталамина способствует нормализации показателей гомеостаза и снижает риск развития генетически детерминированной патологии. Авторы подчеркивают, что назначение препарата больным позволило не только восстановить работоспособность основных гомеостатических систем организма, но и добиться увеличения периода ремиссии основного заболевания, повышения работоспособности и улучшения психоэмоционального состояния пациента.

Применение эпиталамина у пациентов с возрастной патологией сопровождалось достоверным повышением показателей общей антиокислительной и антирадикальной активности сыворотки крови, уменьшением содержания продуктов перекисного окисления липидов и повышением активности СОД и глутатион пероксидазы (Anisimov et al., 2001).

Особо следует отметить, что применение эпиталамина у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом оказывало длительное нормализующее действие на углеводный обмен, обусловленное повышением чувствительности периферических тканей к инсулину. При этом у пациентов отмечалось устранение явлений дислипопротеидемии и снижение повышенного артериального давления (Хавинсон, Шутак, 2000). Впечатляющие результаты получены при лечении пептидным препаратом сетчатки ретиноламином диабетической ретинопатии у лиц пожилого и старческого возраста (Трофимова, 2000). Более чем 25–летний опыт использования пептидных биорегуляторов в различных отраслях медицины доказал высокую эффективность и безопасность их применения.

Побочные эффекты геропротекторов.Основываясь на анализе кинетических особенностей вызываемого геропротекторами замедления процесса старения, Н. М. Эмануэль и Л. К. Обухова (Emanuel, Obukhova, 1978) предложили классификацию геропротекторов, согласно которой все средства, увеличивающие продолжительность жизни, можно разделить на три группы: I – геропротекторы, в равной степени увеличивающие продолжительность жизни всех членов популяции; II – геропротекторы. уменьшающие скорость вымирания долгоживущих особей, что приводит к существенному увеличению максимальной продолжительности жизни; III – геропротекторы, увеличивающие продолжительность жизни короткоживущей субпопуляции, тогда как максимальная продолжительность жизни не изменяется. В значительной мере соответственно типу замедления старения геропротекторы оказывают и различное влияние на спонтанный канцерогенез (таблица1) (Anisimov, 2001).

Препараты, замедляющие старение по I типу, не изменяют частоту развития опухолей, а лишь увеличивают латентный период их развития. Геропротекторы II типа, уменьшающие скорость старения, снижают и частоту развития опухолей, а III типа – могут ее увеличивать (Anisimov, 1987, 2001).

В организме могут реализоваться две стратегии развития стволовых клеток.

Одна стратегия заключается в их дифференцировке и старении, и, в конечном счете, индивидуальной гибели (апоптотической или некротической). При достижении какого-то предела компенсаторных возможностей организма (факторов антистарения) поддерживать тканевой и функциональный гомеостаз в жизненно важных органах наступает гибель всего организма.

Другая стратегия стволовой клетки, при условии воздействия экзогенных или эндогенных повреждающих факторов, может реализоваться в ее дедифференцировке, иммортализации и развитии клона неопластических клеток и опухоли, также приводящей организм к гибели.

Обе стратегии представляют собой многостадийный процесс, многие этапы которого при канцерогенезе достаточно хорошо изучены (Anisimov, 1998), тогда как его характеристика при старении нуждается в серьезном исследовании и форматизации (Анисимов, Соловьев, 1999).

Предотвращение тех или иных факторов, ускоряющих старение (или, напротив, стимуляцию факторов антистарения), по-разному влияя на гомеостатическое равновесие в тканях и в организме в целом, могут способствовать или препятствовать развитию новообразований (таблица 1).

Таблица 1

Влияние геропротекторов на развитие новообразований у лабораторных

грызунов (Анисимов, 2003)

Очевидно, что дальнейший прогресс современной профилактической медицины невозможен без принципиального изменения подхода к охране здоровья и увеличению продолжительности жизни человека. В условиях бурной индустриализации, урбанизации и нарастающего загрязнения окружающей среды можно надеяться лишь на частичное ослабление неблагоприятного воздействия этих факторов на организм. Достижение более существенного эффекта потребует решения серьезных научно-технических задач и значительных экономических затрат.

В реализации концепции «здорового старения» или «благополучного» старения, рассматриваемой экспертами ООН как один из основных приоритетов «Программы научных исследований по проблемам старения в XXI веке». Важное значение придается изменению «стиля жизни» человека (диетических привычек, времени начала половой жизни, отказ от употребления алкоголя и табака и др.), что уже в наше время может оказаться весьма эффективным в снижении заболеваемости раком и, следовательно, в увеличении продолжительности жизни (Andrews et al., 2001). Однако несомненно, что применение воздействий, нормализующих возрастные гормонально-метаболические и иммунологические изменения и тем самым замедляющие реализацию генетической программы старения (уменьшающих темп, скорость старения, а не отодвигающих его начало), окажет наиболее значительный геропротекторный и предупреждающий развитие опухолей эффект. Среди таких воздействий наиболее перспективными представляются препараты эпифиза, в частности, эпиталамин и эпиталон, а также ограничение калорийности питания и средства, имитирующие его (например, антидиабетические бигуаниды). Препараты, препятствующие инициирующему действию повреждающих агентов (антиоксиданты, антимутагены, энтеросорбенты), могут служить важным дополнительным средством профилактики новообразований и преждевременного старения в условиях повышенного риска влияния на организм неблагоприятных условий внешней среды.

Вопросы:

1 Какие группы геропротекторов Вы знаете?

2 Каковы побочные действия геропротекторов?