IV. Сочетанные методы лучевой терапии

Последовательное применение дистанционного и контактного методов облуче­ния называется сочетанным лучевым лечением. Основным преимуществом та­кого облучения является возможность получения высокого местного терапев­тического эффекта и снижение интегральной дозы.

Ввиду того, что при дистанционной лучевой терапии глубо кол ежащих опу­холей в пучок излучения всегда попадают здоровые ткани, применение сочетай-ных методов позволило более оптимально сконцентрировать максимальную дозу в опухоли и регионарных путях метастазирования при сравнительно мень­шей лучевой нагрузке на здоровые ткани.

Таким образом, только сочетанные методы лучевой терапии позволяют бо­лее эффективно лечить глубоко расположенные опухоли, т. к. подводится до­вольно высокая суммарная очаговая доза, порядка 70-120 Гр. Одна часть этой дозы подводится с помощью контактного метода, другая — дистанционного.

Методики сочетанного облучения бывают различными в зависимости от локализации процесса и целей лечения. Наиболее широко сочетаются гамма-, рентгенотерапия, а также терапия излучениями высокой энергии с внутрипо-лостным, внутритканевым методами и близкофокусной рентгенотерапией. Чаще всего эти методики применяются при лечении рака шейки и тела мат­ки, прямой кишки, мочевого пузыря, пищевода, слизистой полости рта — либо самостоятельно, либо в пред- или послеоперационный период.

V. Комбинированные методы лечения злокачественных опухолей

Лучевая терапия, применяемая как компонент комбинированного метода, по­зволяет расширить показания к радикальному лечению местно-распространен-ных опухолей, повысить резектабельность и онкологическую радикальность при выполнении операций, снизить частоту развития рецидивов. На ранних ста­диях заболевания дополнительное лучевое лечение способствует повышению положительных результатов экономных, органосохраняющих оперативных вмешательств.

В зависимости от последовательности применения источников ионизирую­щего излучения и оперативных вмешательств различают пред- или после-, ин-траоперационную лучевую терапию.

Предоперационное облучение применяют при различных локализациях и предполагают получить следующие положительные результаты:

а) добиться гибели или снижения жизнеспособности опухолевых клеток и
тем самым предотвратить развитие местных рецидивов в дальнейшем;

б) снизить возможность распространения опухолевых клеток во время опе­
рации путем воздействия на пути лимфооттока;

в) уменьшить размеры опухоли, сделать операцию там, где распростране­
ние опухоли не позволяло ее осуществить;

г) уменьшить перифокальное воспаление.

Учитывая механизмы действия ионизирующего излучения на нормальные и опухолевые ткани, проведение послеоперационного облучения представляет­ся менее целесообразным, чем предоперационного. Это связано с тем, что нали­чие воспалительных явлений в зоне выполнения оперативного вмешательства. нарушение крово- и лимфообращения приводят к гипоксии опухолевых кле­ток, вследствие чего они становятся радиорезистентными.

Послеоперационную лучевую терапию целесообразно начинать не ранее чем через 2-3 недели после оперативного вмешательства, т. е. после заживле­ния раны и стихания воспалительных изменений в нормальных тканях. В послеоперационном периоде планируется лучевое воздействие на «ложе»-опухоли и зоны регионарного метастазирования. Задачи послеоперационной лучевой терапии:

1. Вызвать гибель раковых клеток, возможно оставшихся не удаленными
при операции; в таком случае можно говорить о профилактическом облу­
чении.

2. В случае заведомо нерадикальной операции послеоперационное облуче­
ние призвано обеспечить подавление роста остатков опухолевой ткавж.

3. Уничтожение опухолевых клеток в зонах регионарного метастазирования

Интраоперационная лучевая терапия. В последние годы заслуженное вни­мание уделяется интраоперационной лучевой терапии с использованием дис­танционного мегавольтного и внутритканевого облучения опухоли или ее лож». что позволяет максимально облучить опухоль, ее ложе и зоны регионарное» местастазирования при минимальном лучевом воздействии на окружающие нормальные ткани.

Интраоперационная лучевая терапия применяется в следующих вариантах:

♦ вариант предоперационного лучевого воздействия — облучение опухоли перед ее удалением;

♦ вариант послеоперационного лучевого воздействия — облучение лга
опухоли после радикальной операции или облучение остаточной опуш
ли после нерадикальной операции;

♦ вариант облучения нерезектабельной опухоли.

Интраоперационная лучевая терапия, в основном, хорошо переносится боль­ными и сочетается со всеми видами радикальных оперативных вмешательств.

Суммарная однократная доза на область ложа опухоли и регионарных зон находится в пределах 15-20 Гр (доза 13±1 Гр эквивалентна дозе 40 Гр, подве­денной в классическом режиме — по 2 Гр 5 раз в неделю), не влияет на течение послеоперационного периода и вызывает гибель субклинических метастазов и радиочувствительных клеток опухоли, которые могут диссеминировать во вре­мя операции.

Радиочувствительность и способы радиомодификации

Для успеха лучевой терапии особое значение имеет внутривидовая радиочув­ствительность, зависящая от нескольких факторов: пола, возраста, состояния физиологических систем, степени пигментации, фактора питания и др.

В одном и том же организме и даже внутри одного и того же органа ткани и клетки обладают различной радиочувствительностью. Радиочувствительность тканей и клеток не является величиной постоянной, она меняется в зависимо­сти от состояния организма и от действия внешних факторов (£, О₂). Радиочув­ствительность органов и тканей зависит, в частности, от уровня их пролифера-тивной активности. Наиболее чувствительны к облучению кроветворная ткань, железистый аппарат кишечника, эпителий половых желез, кожи и сумки хру­сталика глаза. Далее по степени радиочувствительности идут эндотелий, фиб­розная ткань, паренхима внутренних органов, хрящевая ткань, мышцы, не­рвная ткань.

Радиочувствительность злокачественной опухоли к ионизирующему излу­чению определяется большим числом факторов: возрастом, состоянием больно­го, формой роста, гистологическим типом новообразования, состоянием тка­ней, окружающих опухоль, соотношением в опухоли клеточных и стромаль-ных элементов, скоростью репопуляции клеток, степенью оксигенации тканей, наличием некротических участков и гипоксических клеток.

Согласно заключению экспертов ВОЗ, успех лучевой терапии примерно на 50 % зависит от радиочувствительности опухоли, на 25 % от аппаратного осна­щения, на 25 % — от выбора рационального плана лечения и точности его вос­произведения от сеанса к сеансу облучения.

Эффективность лучевых воздействий может быть повышена путем усиле­ния радиопоражаемости опухоли и ослабления лучевых реакций нормальных тканей. С этой целью используют ряд физических и химических факторов, ко­торые называют радиомодифицирующими агентами.

Успех лучевой терапии тесно связан с кислородным эффектом. Под кисло­родным эффектом понимают зависимость биохимических реакций от снабже­ния кислородом. Недостаток последнего понижает чувствительность к излуче­нию нормальных и патологических клеток.

С целью повышения оксигенации опухоли больного облучают в условиях повышенного давления кислорода, помещая его в барокамеру. Здоровые ткани содержат оптимальное количество кислорода, поэтому увеличение его содержа­ния в плазме крови не приводит к повышению их радиочувствительности, что не касается гипоксичных клеток опухоли. При этом происходит диффузия кис­лорода в эти клетки и радиочувствительность их повышается. Оксибарорадио-терапия особенно эффективна при лечении опухолей головы и шеи.

Снижения радиочувствительности нормальных тканей добиваются, обеспе­чивая вдыхание пациентом во время облучения гипоксических смесей, содер­жащих около 10 % кислорода, через маску, соединенную с наркозным аппара­том. Такую методику лечения называют гипоксирадиотерапией.

Радиобиологические исследования, в которых было показано, что гипертер­мия является идеальным радиосенсибилизатором, дали новое направление к применению гипертермии в сочетании с лучевой терапией, получившее назва­ние терморадиотерапия. Локальный нагрев тканей опухоли до 42—44 °С осуще­ствляют с помощью генераторов электромагнитного излучения в СВЧ-, УВЧ-диапазонах.

Используя химические препараты в качестве синхронизаторов клеточного цикла (5-фторурацил, платидиам, винкристин и др.), можно на некоторое вре­мя задерживать опухолевые клетки в фазе S. Затем большинство клеток синх­ронно вступает в наиболее радиочувствительные фазы G2 и Ml, и именно в этот период желательно производить облучение опухоли.

Для повышения чувствительности опухоли к излучению в качестве радио-модифицирующего агента также применяют электрон-акцепторные соединения (ЭАС) — метронидазол, мизонидазол, имитирующие функцию кислорода — его сродство к электрону. Эти соединения избирательно сенсибилизируют гипокси-ческие опухолевые клетки, повышая их радиопоражаемость.

В связи с активным поглощением и накоплением опухолевой тканью глю­козы из крови, введение глюкозы больному приводит к временной гипергли­кемии. Снижение рН в опухолевых клетках приводит к повышению их радио­чувствительности за счет нарушения процессов пострадиационного восстанов­ления в кислой среде. Поэтому гипергликемия обуславливает значительное усиление противоопухолевого действия ионизирующего излучения.

Немаловажную роль в повышении эффективности лучевой терапии играет использование неионизирующих излучений (лазерное излучение, ультразвук, магнитные и электрические поля).

Продолжаются экспериментальные и клинические исследования лазерного излучения в качестве радиосенсибилизатора, основываясь на его способности повышать микроциркуляцию опухоли, что, в свою очередь, должно приводить и к повышению оксигенации, а значит, и к повышению радиочувствительности.

В последние годы стало актуально применение так называемых модифика­торов биологических реакций (МБР) с целью изменения иммунного статуса организма и стимуляции восстановления поврежденных в процессе терапии нормальных тканей. МБР (альфа- и гамма-интерфероны, интерлейкин, коло-ниестимулирующие факторы, факторы некроза опухоли) могут оказаться эф­фективными в схемах полирадиомодификации при гипертермии, использова­нии химиотерапевтических препаратов, ЭАС и др. Полирадиомодификация — это перспективный путь дальнейшего развития лучевой терапии злокачествен­ных опухолей.

Таким образом, имеются реальные возможности улучшения результатов лучевой терапии путем управления радиочувствительностью злокачественных новообразований с помощью радиомодифицирующих агентов, что ведет к рас­ширению возможной радиокурабельности опухолей.

Фотодинамическая терапия в онкологии

Первые работы по фотодинамической терапии относятся к 1900г., когда под руководством профессора Н. Tappeiner студент-медик Мюнхенского фармако­логического института О. Raab установил, что акридиновый и некоторые дру­гие красители, даже в низких концентрациях, инертных в темноте, приводили к гибели парамеции при облучении их солнечным светом. Первые упоминания о методе фотодинамической терапии (Photodynamic therapy; PDT)датируются 1903 годом, когда Н. Tappeiner и A. Jesionek применили эозин и флуоресцеин в сочетании со световым излучением для лечения злокачественного поражения кожи. На основании многолетних наблюдений было выдвинуто предположе­ние, что фактор селективности красителей, выражающийся в определенном сродстве их к перерожденным клеткам, должен быть дополнен вторым факто­ром — облучением светом определенной длины волны, при котором молекула фотосенсибилизатора переводится в возбужденное состояние. Эти два фактора запускают механизмы деструкции перерожденных тканей. В 1978 г. профессор Т. Dogherty сообщил об успешном лечении первых 25 пациентов со злокаче­ственными новообразованиями. В дальнейшем метод фотодинамической тера­пии (ФДТ) получил развитие в Англии, Франции, Германии, Италии, Японии и ряде других стран, а с 1992 г. и в России.

Лечение методом ФДТ выполняется в несколько этапов. На первом этапе больному вводят фотосенсибилизатор, после чего выжидают время, необходи­мое для его накопления в опухолевой ткани (от нескольких часов до трех су­ток). О накоплении фотосенсибилизатора и о размерах опухоли судят по резуль­татам спектрально-флюоресцентной диагностики. На следующем этапе поражен­ный участок облучают светом определенной длины волны в течение 20-30 мин. В качестве источника света используют лазерные аппараты со световодами, позволяющими подвести свет лазера к различным органам. После этого в учас­тках опухолевой ткани, клетки которой накопили фотосенсибилизатор в доста­точном количестве, развиваются фотохимические цитотоксические реакции с внутриклеточным образованием синглетного кислорода и избирательной гибе­лью раковых клеток. При этом здоровые клетки разрушению не подвергаются. Этап восстановления занимает от 2 до 6 недель.

Важным положительным качеством ФДТ является то, что ее можно много­кратно повторять при рецидивах опухоли без отрицательных реакций со сторо­ны организма.

В последние годы ФДТ привлекает все больший интерес как новая, перспек­тивная технология лечения онкологических больных, обладающая большими потенциальными возможностями для локализации и избирательного разруше­ния злокачественных опухолей.