Критерии эффекта лечения по шкале ВОЗ при солидных опухолях

Необходимой минимальной продолжительностью лечебного эффекта счита­ют 4 недели. Объективный лечебный эффект — полная или частичная регрессия опухо­ли (CR + PR). Субъективный эффект оценивают по изменению статуса, уменьшению илиисчезновению болей и изменению массы тела. Статус больного оценивают до, впроцессе и после окончания лечения по 5-степенной системе ВОЗ.

В клиническую практику вошли более 100 противоопухолевых препаратов, однако не существует универсального средства, дающего лечебный эффект при всех злокачественных опухолях. Как правило, спектр противоопухолевого действия препарата ограничивается несколькими, а иногда одним заболеванием.

Общие принципы химиотерапии:

1. Раковые клетки должны быть чувствительны к используемым цитоста-
тикам, т.е. подбор препарата должен соответствовать спектру противоопухолевого действия.

2. Препарат должен достигать опухолевых клеток (например, проникать
через ГЭБ при метастазах в головной мозг).

3. Если препарат эффективен лишь в одну фазу клеточного цикла, он дол­
жен вводиться так часто, чтобы все опухолевые клетки прошли эту фазу
в период его присутствия в организме.

4. Опухолевые клетки должны быть разрушены до того, как они станут ре­
зистентными к цитостатикам.

5. Полихимиотерапия эффективнее применения цитостатиков в моноре­
жиме.

6. Выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препарата, обеспечивающий лечебный эффект без необратимых побочных явлений.

7. Учетфакторов, требующих коррекции доз и режимов во избежание тяжелых осложнений химиотерпии.

Современная онкология располагает постоянно расширяющимся арсеналом химиотерапевтических агентов, которые используются с целью эрадикации опухолевой ткани или — если эта оптимальная цель недостижима — макси­мального уменьшения опухолевой массы, достижения значительной ремиссии иувеличения выживаемости больных.

При выборе препаратов для полихимиотерапии используются следующие принципы [De Vita V. et al., 1993]:

1. Препараты должны обладать умеренной или высокой эффективностью
при опухоли данной локализации.

2. При наличии нескольких препаратов одного класса, обладающих близ­
кой эффективностью, предпочтение отдается наименее токсичному.

3. Использование наиболее эффективных режима и дозы препарата.

4. Предпочтительнее комбинировать цитостатики с разными механизмами
действия и спектром токсичности.

5. Комбинация цитостатиков должна применяться с постоянным интерва-­
лом, который должен быть максимально коротким и обеспечивать во-­
становление только наиболее чувствительных органов ( в первую очередь,
костного мозга).

Для полихимитерапии обычно подбирают 2 и более препаратов, совпадающие по противоопухолевой активности, но различающиеся по механизму действия. С целью снижения токсичности противоопухолевых препаратов применяют другие лекарственные средства, не обладающие противоопухолевой активностью, снимающее побочные эффекты.Типичным примером комбинации «цитостатик+ антидот» является использование комбинации фолината кальция (лейковорин) при применении метотрексата (лейковорин защищает нормальные ткани от действия метотрексата, который может в этих условиях применяться в больших дозах.)

Важным направлением в химиотерапии является биохимическая модификация действия цитостатиков, в частности антиметаболитов. Примером такой комбинации «антиметаболит+модификатор его биохимического действия» является сочетание фторпроизводных пиримидина (фторурацил, тегафур) с фолинатом кальция.

Решающую роль в эффективности противоопухолевого действия зачастую

играет доза химиопрепаратов. Показано, что уменьшение интенсивности дозы снижает частоту положительного эффекта и/или общую выживаемость при опухоляхяичка, неходжкинских лимфомах и при адъювантной терапии рака м злочной железы.

Значительное увеличение доз в большинстве случаев невозможно из-за развития побочных реакций, обусловленных повреждением нормальных органов итканей. Близкая сопряженность лечебного и токсического эффектов являет­ся особенностью лекарственной терапии злокачественных опухолей. Низкая избирательность химиотерапии объясняется тем, что прародителями опухолей яляются нормальные клетки. Наиболее уязвимы для цитотоксической химиотерапии репродуктивные органы, лимфоидная ткань, волосяные фолликулы, эпителийжелудочно-кишечного тракта и костный мозг.

М. Л. Гершанович в 1982 г. впервые опубликовал клиническую классифи­кацию осложнений химиотерапии опухолевых заболеваний, которая до сих пор не утратила своего значения.

I. Осложнения, связанные с токсическим (цитостатическим) действием препаратов

1. Местно-раздражающее (неспецифическое действие): токсические дерма­
титы, воспалительные инфильтраты и некрозы подкожной клетчатки,
флебиты, асептические циститы и серозиты (плеврит, перитонит и др.).

2. Системные, относительно неспецифические побочные эффекты: миело-
депрессия, диспепсический синдром, поражение кожи и ее придатков,
слизистых оболочек, нарушение репродуктивной функции.

3. Системные, сравнительно специфические побочные действия: нейроток-
сическое, гепатотоксическое, панкреатотоксическое, кардиотоксическое
действия, поражение легких, мочевыделительной системы, свертываю­
щей системы крови, зрительного аппарата, эндокринно-обменные нару­
шения, хромосомные нарушения, тератогенные эффекты, канцерогенное
действие (возникновение вторичных опухолей).

II. Осложнения, связанные с иммунным дисбалансом

1. Иммунодепрессивное действие: интеркуррентная бактериальная, гриб­
ковая, вирусная и протозойная инфекция, обострение хронической очаго­
вой инфекции, прогрессирование опухолевого процесса (рис. 6.11-6.13).

2. Аллергические реакции: аллергический дерматит, аллергический пуль-
монит, общие реакции анафилактического типа.

3. Аутоиммунные реакции: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения,
гемолитическая анемия, васкулиты.

III. Осложнения, обусловленные непереносимостью цитостатика (врож­
денной сверхчувствительностью, идиосинкразией)

1. Любые (непредсказуемые) осложнения, но чаще всего связанные с основ­
ными цитотоксическими свойствами препарата (миелодепрессия, незави­
симая от дозы, и др.).

2. Парадоксальные и несвойственные фармакологическому действию пре­
паратов реакции (лихорадка и др.).

IV. Осложнения, вызванные взаимодействием в организме цитостатика е ,
другими лекарствами (в том числе с прочими противоопухолевыми препара­
тами)

1. Усиление свойственных цитостатику побочных эффектов.

2. Проявление несвойственных цитостатику побочных эффектов за счет об­
разования новых метаболитов и других механизмов.

3. Усиление цитостатиком токсичности других фармакотерапевтических
средств.

Определение степени токсичности производится в соответствии с рекоме»-дациями ВОЗ (1979), в которых детально отражены основные виды побочной действия противоопухолевых препаратов.

По срокам возникновения все осложнения подразделяются на непосред­ственные, ближайшие, отсроченные и отдаленные.

Непосредственные осложнения (рвота, тошнота, лекарственная лихорадка, гипотензивный синдром, различные виды аллергических реакций) наблюдают­ся в первые часы после введения препарата.

Ближайшие побочные эффекты (миелодепрессия, диспепсический синдром, неврологические нарушения, токсические поражения мочевыделительной сис­темы, поджелудочной железы, поражения легких, миокарда, иммунодепрес-сия) проявляются в процессе химиотерапии чаще к концу курса лечения.

Те же реакции, но проявляющиеся до 6 недель после окончания курса лече­ния, называются отсроченными. Независимо от вида примененного химиопре-парата отсроченными, как правило, оказываются нарушения функции печени, миокарда, костного мозга.

К отдаленным осложнениям относят те, которые развиваются позднее 6-8 недель после окончания курса (тератогенный, канцерогенный эффект).

Возникновение ближайших и отсроченных осложнений может привести к временному прекращению лечения, а иногда и к отмене последнего.

Наиболее частыми для большинства препаратов являются осложнения, свя­занные с цитотоксическим влиянием на ткани с выраженной пролиферативной активностью. Очевидно, что наиболее частым осложнением при проведении полихимиотерапии является токсическая лейкопения. По данным различных авторов, при проведении химиотерапии злокачественных опухолей цитостати-ческая лейкопения 2-4-й степени развивается в 18-84 % курсов химиотерапии.

Практически все используемые в клинике цитостатики, кроме винкристи-на, блеомицина, ос-аспарагиназы и проспидина, в терапевтических дозах угне­тают гемопоэз, отличаясь по преимущественному действию на тот или иной росток кроветворения и степени цитопении.

При введении цитостатика в дозе, заведомо превышающей терапевтичес­кую, или при индивидуальной повышенной чувствительности к нему угнете­ние кроветворения также может иметь место. Данное действие цитостатиков реализуется как через прямые механизмы — воздействие на клетки-предше­ственники гемопоэза, так и через непрямые — повреждение стромы костного мозга, взаимодействие с ростовыми факторами. Следствием повреждения гемо­поэза является снижение числа эффекторных клеток в периферической крови.

Унифицирование оценок степени угнетения гемопоэза характеризует их по времени максимального проявления миелодепрессии и восстановления исход того гематологического фона, позволяет стандартизировать подходы к снижению доз и отмене лечения в целях предотвращения необратимых осложнений

Использование современной интенсивной химиотерапии требует системы обеспечения ее переносимости. От этого зависит возможность подведения адек­ватной дозы, достаточной для достижения эффекта и обеспечения качества жиз-i ни пациента в процессе лечения [Переводчикова Н. И., 2000].

В настоящее время в клиническую практику вошел ряд препаратов различ­ного механизма действия, направленно обеспечивающих переносимость цитостатиков.

В последние годы для борьбы с нейтропенией — самым тяжелым осложне­нием химиотерапии — стали применять очищенные человеческие рекомбинантные гемопоэтические ростовые факторы — колониестимулирующие факторы (КСФ). Использование КСФ позволило значительно снизить число инфекцион­ных осложнений, возникающих при нейтропении, которые часто приводят к летальному исходу у потенциально излеченного больного.

Менее опасное, но достаточно частое осложнение химиотерапии — тошнота и рвота. Данный синдром является наиболее субъективно тягостным для боль­ных, существенно ухудшающим качество жизни и нередко служащим основа­нием для отказа пациентов от лечения.

Создание новых противорвотных препаратов группы антагонистов рецепто­ров серотонина стало результатом направленного поиска активных антиэметиков для больных, получающих цитостатическую и лучевую терапию.

Использование в качестве кардиопротектора кардиоксана позволяет сни­зить содержание свободных радикалов в клетках миокарда за счет хелирования железа, предупредить развитие кардиотоксичности, вызываемой антрациклиновыми антибиотиками, не снижая их противоопухолевого эффекта.

Амифостин (этиол) — препарат, обладающий цитопротективным действи­ем. Защищает клетки нормальных тканей от повреждающего действия ДНК-связывающих препаратов (алкилирующих агентов, в частности комплексных соединений платины).

Уропротектор Месна, связывая метаболит ифосфамида акролеин, предупреждает развитие акролеиновых циститов у больных, получающих ифосфамид и высокие дозы циклофосфана.

Важной проблемой химиотерапии злокачественных опухолей является развитие перекрестной и множественной лекарственной резистентности (МЛР] цитостатикам. Резистентность является проблемой не только при распространенных и интенсивно леченных опухолях, но даже в случае минимальной опухолевой массы (диаметр менее 1 см). Трудности в воздействии на МЛР детер-минированы многочисленностью обуславливающих ее механизмов. Среди нихимеются биохимические, связанные со снижением включения цитостатиков в опухоль и его метаболизма, быстрым выбросом его из клетки, повышенной детоксикацией, ускоренной репарацией поражений.

Возможности влияния на МЛР в клинике остаются крайне ограниченаными: попытки применения до начала химиотерапии антагонистов кальция верапамила, диалтиазема) или нейролептика трифтазина, влияющих через Р-гликопротеиновый механизм; применение модификаторов биологического ответа — цитокинов, назначении одновременно нескольких препаратов с раз­ным механизмом действия.