Разработка модели ранжирования рисков

Термин модель имеет различное значение и степень формализации в зависимости от ее назначения и области, где она рассматривается. В рассматриваемом случае термин модель относится к формальному описанию процесса анализа рисков, включающему классификацию факторов и установлению взаимосвязи между исходными данными, экспертными оценками и выходными данными, которые могут быть количественно оценены.

Формальный математический подход к использованию инструмента окончательного ранжирования рисков также считается частью модели. Важно отметить, что модели являются наиболее абстрактными представлениями реальности и главной задачей модели является создание условий, позволяющих получить ответ на поставленный вопрос об управлении рисками.

В целях разработки модели ранжирования рисков, предназначенной для оценки производства лекарственных средств, будем использовать рассмотренный ранее многоступенчатый процесс:

- определение источника опасности;

- определение факторов риска;

- оценка и фильтрование рисков.

9.3.1. Определение источника опасности и факторов риска. При определении источников опасности необходимо дать ответ на следующий вопрос: «Исходя из собственного опыта, определите факторы, которые могут оказать негативное влияние на качество лекарственного средства?». Очевидно, что ответ на этот вопрос может быть получен путем анализа следующих специальных позиций:

· Какие источники опасности, относящиеся к производству, могут иметь негативное влияние на показатели качества лекарственного средства?

· Какие факторы связаны с этими источниками опасности?

· Какие процессы и параметры процессов производства критичны для показателей качества лекарственного средства?

· Какие факторы могут повлиять на критические параметры и процессы?

Так, например, известно, что источником опасности является микробиологическое загрязнение лекарственного средства. Очевидно, что микробиологическое загрязнение лекарственного средства может произойти в результате:

- использования при производстве лекарственного средства сырья, не удовлетворяющего требованиям по микробиологической чистоте;

- микробиологического загрязнения воздуха помещения, в котором выполняется стадия технологического процесса;

- микробиологического загрязнения помещения, в котором выполняется стадия технологического процесса;

- микробиологического загрязнения рабочих поверхностей оборудования, на котором выполняется технологическая процедура;

- микробиологического загрязнения емкости, в которой размещается полупродукт, передаваемый на следующую технологическую стадию;

- микробиологического загрязнения первичной упаковки, в которую осуществляется фасовка продукта;

- микробиологического загрязнения используемой при производстве воды и т.п.

Таким образом, основными факторами, которые связаны с источником опасности «микробиологическое загрязнение лекарственного средства» являются сырье, компоненты и материалы, используемые при производстве лекарственных средств, а также условия производства.

Очевидно, что список факторов, связанных с источниками опасности, существенным образом определяется типом производимых предприятием лекарственных средств (например, стерильные лекарственные средства, нестерильные лекарственные средства, и т.п.). Однако, несмотря на эти различия, представляется возможным сформировать три большие группы факторов, которые назовем категориями факторов (или первостепенными компонентами): Продукт, Процесс, Производство (табл. 14Т), которые могут использоваться при оценке величины потенциального риска любого производства лекарственных средств и предприятия в целом.

Таблица 14Т

Категории факторов и их описание

Логическая структура модели ранжирования рисков может быть разработана с использованием вышеприведенных категорий. В этом случае величина потенциального риска предприятия (ПРП) будет являться функцией взвешенных величин рисков для каждой категории (Продукт, Производство и Процесс). Величина риска для каждой категории в свою очередь является функцией выбранных факторов потенциальных рисков. Таким образом, величина ПРП является функцией комбинации весов или классов, присвоенных факторам потенциального риска. При этом присвоение весов или классов факторам потенциального риска может основываться либо на эмпирических данных, либо на экспертных заключениях, либо на их комбинации. Для удобства расчета ПРП значения итоговой величины, веса или класса отдельных факторов потенциального риска должны быть численно дискретными (например, 0, 1, 2, 3, 4, 5).

Оценка рисков. На величину ПРП существенное влияние оказывает выбор факторов потенциального риска внутри каждой категории (компоненты верхнего уровня) (Продукт, Процесс, Производство), а также присвоенные этим факторам веса. При реализации модели ранжирования рисков важно, чтобы присвоение веса каждому фактору потенциального риска основывалось на эмпирических данных или систематическом сборе и корректном анализе экспертных оценок. Заметим, что многие факторы потенциального риска, которые могут быть первоначально выявлены группой экспертов, могут быть в дальнейшем исключены из рассмотрения ввиду отсутствия данных или их ограниченности, обусловленной трудностями, возникающими при попытке увязать элементы данных с конкретными производственными объектами.

Ниже приводится описание факторов, входящих в категории «Продукт», «Производство» и «Процесс».

Категория «Продукт». Категория «Продукт» модели должна содержать факторы, которые связаны с внутренними свойствами лекарственного средства, т.е. факторы, воздействие которых может привести к изменению свойств готового лекарственного продукта.

Так, например, если продукт представляет собой твердую дозированную лекарственную форму, получаемую прессованием, т.е. таблетку, его свойства могут изменяться под воздействием изменения относительной влажности воздуха, температуры и освещенности.

С увеличением относительной влажности воздуха, как правило, уменьшается прочность таблеток. При этом время распадаемости может как увеличиваться, так и уменьшаться, что определяется гидрофильностью входящих в состав таблетки компонентов. Рост влажности приводит также к ускорению некоторых твердофазных реакций в таблетках, в особенности реакции окисления.

При хранении в чрезмерно сухом воздухе таблетки теряют влагу, что является одной из основных причин их цементации и, как следствие этого, почти полной потери способности распадаться. Поэтому оптимальным для большинства таблеток следует считать такие условия хранения, при которых относительная влажность воздуха находится в пределах 30-50%, что соответствует обычным комнатным условиям.

С ростом температуры соответствующим образом увеличивается скорость многих химических реакций: при увеличении температуры на 10 ⁰С скорость реакции возрастает примерно в 2 раза, а для некоторых реакций температурный коэффициент равен 3-4. В этой связи устойчивость целого ряда лекарственных веществ в таблетках уменьшается с повышением температуры окружающей среды. Кроме того, повышение температуры приводит, как это имеет место при пониженной влажности, к возрастанию твердости таблеток и увеличению времени распадаемости. Недопустимо хранить при высокой температуре таблетки, содержащие испаряющиеся вещества, например, валидол, бромкамфару и т.д, так как таблетки быстро теряют эти вещества, приобретая специфическую «лунную» поверхность.

Известно, что активизирующее действие света в фотохимических реакциях приводит к разложению светочувствительных материалов, подвергающихся реакциям фотолиза, например, некоторых алкалоидов, производных фенотиазина, отдельных антибиотиков и т.д. Поэтому, если таблетки содержат светочувствительные вещества, то хранить их необходимо в темном месте в первичных упаковках, непроницаемых для волн длиной 470 нм, обладающих наибольшей способностью к разложению химических веществ.

Очевидно, что воздействие рассмотренных факторов будет приводить к изменению свойств и стерильных лекарственных средств. Однако следует заметить, что если имеется нарушение качества лекарственных средств, то измененные стерильные лекарственные средства будут вызывать более серьезные последствия для здоровья больных, чем не стерильные. Поэтому при оценке риска стерильным лекарственным средствам должен соответствовать больший вес по сравнению с нестерильными.

9.3.2.2. Категория «Процесс». Некоторые процессы являются более сложными и более восприимчивыми к воздействию факторов, чем другие процессы. Однако, независимо от восприимчивости к факторам, все производственные операции должны контролироваться. Следовательно, при ранжировании необходимо учитывать риски, свойственные собственно производственным процессам, и риски, связанные с контролем производственных процессов, а также факторы смягчения последствий от рисков.

В связи с этим возникает необходимость осуществления ранжирования факторов, приводящих к потере контроля производственного процесса и, отдельно, факторов, вызывающих загрязнение определенной категории продукта и производственных операций, связанных с данной категорией продукта. При этом должны быть определены риски, связанные с обычно осуществляемыми производственными операциями (например, измельчением, смешиванием, дозированием, укупоркой и пр.) и целым рядом категорий продуктов (например, твердыми пероральными ЛС, стерильными растворами и активными субстанциями, полученными в результате проведения химических процессов и ферментации).

В результате, каждой категории продукта, выявленной в ходе получения экспертной оценки, должны быть присвоены веса в отношении контроля производственного процесса и загрязнения.

Рассмотрим для примера процесс производства инъекционных растворов. Он включает следующие процедуры:

Приготовление инъекционного раствора.

Для приготовления инъекционного раствора используют реакторы, оборудованные, как правило, паровой рубашкой и мешалкой для ускорения процесса растворения.

Если в состав раствора входят стабилизаторы, вещества для регулирования pH или другие вспомогательные вещества, их растворение осуществляется до растворения лекарственного вещества. При необходимости, вспомогательные вещества могут быть растворены отдельно в соответствующем растворителе и введены в реактор в виде раствора.

Лекарственные вещества, используемые для приготовления инъекционных растворов, должны обладать заданной микробиологической чистотой или быть стерильными (если не используется финишная тепловая стерилизация) и апирогенными.

Поверхности оборудования и изделия, контактирующие с инъекционными растворами, должны быть тщательно вымыты, пропарены стерильным паром и ополоснуты водой для инъекций.

В процессе приготовления инъекционных растворов осуществляется измерение их параметров, и, при необходимости, их корректировка.

Фильтрование инъекционного раствора.

После окончания приготовления инъекционный раствор подвергается стерилизующей фильтрации. Для термолабильных лекарственных веществ, которые не могут быть подвержены финишной тепловой стерилизации, фильтрование при соответствующих условиях является основным способом стерилизации. Загрязнение раствора материалом, из которого изготовлен фильтр, или иными частицами, находящимися на фильтре, должно быть минимальным или отсутствовать.

Наполнение и запайка ампул.

В настоящее время существуют следующие способы наполнения ампул: шприцевой и вакуумный.

При шприцевом способе наполнения в капилляры вымытых, прошедших стерилизацию и депирогенизацию ампул, вводятся полые иглы дозирующего устройства. Наполнение осуществляется с помощью перистальтического насоса, обеспечивающего высокую точность дозирования.

При вакуумном способе внутри вымытых, прошедших стерилизацию и депирогенизацию ампул создается определенной глубины вакуум, после снятия которого ампулы, предварительно погруженные капиллярами в инъекционный раствор, заполняются соответствующим количеством этого раствора. Существенным моментом при вакуумном наполнении ампул является фильтрация воздуха (инертного газа), с помощью которого «снимается вакуум» и осуществляется заполнение ампул.

После наполнения ампулы подвергаются запайке.

Стерилизация.

Основным методом стерилизации, используемым предприятиями, производящими стерильные инъекционные растворы, является стерилизация паром (автоклавирование).

Растворы термолабильных лекарственных веществ после стерилизующей фильтрации дополнительной тепловой стерилизации не подвергают. В случае необходимости, применяют иные методы, например, радиационную стерилизацию.

Финишную (терминальную) стерилизацию запаянных ампул осуществляют, как правило, в крупногабаритных проходных автоклавах с двумя откидными или раздвижными дверями. Одна из них соединяет загрузочную часть автоклава с классифицированным помещением, из которого осуществляется подача ампул в автоклав, другая – разгрузочная – с неклассифицированным помещением, в которое выгружаются прошедшие стерилизацию ампулы.

Контроль, этикетирование и упаковка.

После стерилизации осуществляется контроль каждой выпускаемой ампулы на герметичность и на наличие механических включений.

Герметичность ампул контролируется путем их погружения в раствор красителя метиленового синего. После отбраковки ампул, целостность которых в процессе стерилизации была нарушена, годные ампулы с инъекционными растворами подвергаются контролю на наличие механических включений, этикетированию и упаковке.

Существует два принципиально отличающихся способа контроля ампул с инъекционными растворами на наличие механических включений: визуальный и электронный. Первый способ является более простым, однако требует наличия определенного числа контролеров (просмотрщиков), обладающих хорошим зрением. Второй метод контроля является полностью автоматическим и поэтому является более сложным.

Суть первого способа заключается в следующем. В момент просмотра ампулы с раствором просвечиваются источником нерезкого света и приводятся во вращательное движение вокруг своей вертикальной оси. В результате раствор начинает вращаться вместе с ампулой, что приводит к суспендированию частиц, если таковые имеются. Далее осуществляется резкая остановка вращения ампул, в то время как раствор продолжает еще некоторое время вращаться. Этот прием облегчает обнаружение мельчайших взвешенных частиц сквозь неподвижные стенки ампул. Как только контролер обнаруживает частицы в ампуле, он отбраковывает ее. Ампулы, признанные контролером пригодными, подвергаются этикетированию.

Этикетирование ампул осуществляется как путем непосредственного нанесения надписи на ампулу, так и наклеиванием этикетки. Второй способ, по оценке ряда специалистов, более приемлем, поскольку позволяет довести до потребителя бóльшую информацию о содержимом ампулы, чем надпись непосредственно на ее поверхности.

После завершения этикетирования ампулы передаются на заключительную стадию производства – упаковку. При упаковке осуществляется укладка ампул в сначала в коробки или блистеры, затем в картонные коробки (пачки) и далее – в картонные ящики (гофр – коробá).

Будем считать, что система производства инъекционных растворов представляет собой последовательно соединенные с помощью трубопроводов реактор для приготовления инъекционного раствора, систему стерилизующей фильтрации и оборудование для наполнения ампул и их запайки. Очевидно, что критическими процедурами, с точки зрения загрязнения продукта, будут являться: приготовление инъекционного раствора, доставка раствора по трубопроводу, стерилизующая фильтрация, наполнение и запайка ампул.

Рассмотрим теперь потенциальные факторы, воздействие которых может привести к загрязнению инъекционного раствора при его приготовлении. Такими факторами будут являться:

- загрязнение компонентов сырья при выполнении процедуры взвешивания и отмеривания компонентов сырья;

- загрязнение компонентов сырья при выполнении процедуры загрузки компонентов сырья в реактор;

- микробиологическое загрязнение раствора при его приготовлении, а именно:

- загрязнение раствора из-за применения воды, не соответствующей требованиям по микробиологической чистоте;

- загрязнение раствора вследствие неудовлетворительной очистки внутренней поверхности реактора.

В табл. 15Т приведены возможные значения риска загрязнения при выполнении процедуры взвешивания и отмеривания компонентов сырья при воздействии потенциальных факторов. При экспертной оценке «весов» рисков использовалась последовательность чисел от 0 до 5.

Таблица 15Т

Возможные значения риска загрязнения при выполнении процедуры взвешивания

и отмеривания компонентов сырья

В табл. 16Т приведены возможные значения риска загрязнения при выполнении процедуры загрузки компонентов сырья в реактор.

В табл. 17Т приведены возможные значения риска микробиологического загрязнения при выполнении процедуры приготовления раствора.

Таблица 16Т

Возможные значения риска загрязнения при выполнении процедуры загрузки компонентов сырья в реактор

Таблица 17Т

Возможные значения риска загрязнения при выполнении процедуры приготовления раствора

Потенциальными факторами, воздействие которых может привести к микробиологическому загрязнению раствора при транспортировке его по трубопроводу, являются:

- загрязнение внутренней поверхности трубопровода;

- загрязнение сжатого воздуха или инертного газа, используемого для «выдавливания» раствора из реактора.

В табл. 18Т приведены возможные значения риска микробиологического загрязнения при транспортировке раствора по трубопроводу.

Таблица 18Т

Возможные значения риска микробиологического загрязнения при транспортировке раствора по трубопроводу

Фактором, воздействие которого может привести к микробиологическому загрязнению раствора при стерилизующей фильтрации, является микробиологическое загрязнение рабочей поверхности фильтра.

В табл. 19Т приведены возможные значения риска микробиологического загрязнения при стерилизующей фильтрации.

Таблица 19Т

Возможные значения риска при стерилизующей фильтрации

Потенциальным фактором, воздействие которого может привести к микробиологическому загрязнению раствора при наполнении и запайке ампул, является микробиологическое загрязнение зоны, в которой осуществляются указанные процедуры.

В табл. 20Т приведены возможные значения риска микробиологического загрязнения раствора при наполнении и запайке ампул.

9.3.2.3. Категория «Производство». Категория «Производство» модели ранжирования рисков может включать следующие факторы:

1. Производственные помещения, выполненные с нарушением действующих правил GMP.

2. Технологическое оборудование, не соответствующее требованиям действующих правил GMP.

Таблица 20Т

Возможные значения риска при выполнении процедуры наполнения и запайки ампул

3. Инженерные системы, не соответствующие требованиям GMP.

4. Системы подготовки воды, не соответствующие действующим требованиям GMP.

5. Объем производства (например, чем больше размер серии производимого продукта, тем больше вес).

6. Тип производства (например, производство лекарственных средств имеет больший вес, чем упаковка лекарственных средств).

Указанным факторам присваиваются веса с помощью порядковой шкалы аналогично факторам категорий «Продукт» и «Процесс». Для иллюстрации рассмотрим порядок определения веса первого из рассматриваемых факторов. Потенциальные причины, приводящие к возникновению фактора «Производственные помещения, выполненные с нарушением действующих правил GMP», и их возможный вес представлены в табл. 20Т.

В табл. 21Т приведены 23 основные потенциальные причины возникновения фактора «Производственные помещения, выполненные с нарушением действующих правил GMP», оказывающие влияние на возникновение указанного фактора.

Таблица 21Т

Возможные потенциальные причины возникновения фактора

«Производственные помещения, выполненные с нарушением

действующих правил GMP» и их вес

Если принять, что вес фактора должен иметь целое значение от 0 до 5, то риск производства лекарственного средства при возникновении фактора «Производственные помещения, выполненные с нарушением действующих правил GMP» представляется возможным оценить по формуле

₂₃

S Пр_i/23,

ⁱ⁼¹

где Пр_i – вес i– ой причины

Полученное с помощью формулы значение округляется в меньшую сторону, если дробная часть меньше 0,5, и в большую, если дробная часть больше или равна 0,5.

Для данных, приведенных в табл. 21Т, вес фактора будет равен 4.