перименопаузального возраста 3 страница

Из большого числа наблюдений, касающихся диетических ре­жимов, противоречивые результаты которых опубликованы в по-

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

следние годы, пристального внимания, с нашей точки зрения, за­служивают несколько следующих направлений.

Во-первых, это показатель общей смертности населения в за­висимости от особенностей пищевого режима. Так, сравнительное изучение показателя общей смертности населения было проведено в Японии за 7-летний период времени с 1992 по 1999 г. (13 355 муж­чин и 15 724 женщин) в зависимости от уровня потребления рыбы ( -3 полиненасыщенные жирные кислоты) и содержащих сою продуктов. За указанный период времени умерло 2062 мужчин и 899 женщин. Сравнительный анализ показал, что для женщин (но не мужчин) потребление рыбы оказывало существенное положи­тельное влияние на снижение смертности, а потребление соевых продуктов — умеренное, но положительное влияние на снижение показателя общей смертности [37].

Во-вторых, при изучении эффективности пищевых добавок по отношению к частоте и интенсивности вазомоторных симптомов у женщин постменопаузального возраста большинством исследова­телей отмечено снижение частоты приливов жара приблизительно на 30—50 % при ежедневном потреблении изофлавонов сои в ко­личестве 30 мг, особенно при равномерном распределении приема этой дозы в течение суток. Поскольку к этим данным следует также отнести и эффект плацебо, можно считать, что на долю эффекта действующего начала подобной пищевой добавки приходится толь­ко 10-20% [34].

Противоречивые результаты об эффективности применения со­держащих соевые изофлавоны лекарственных препаратов обуслов­лены в определенной степени отсутствием точной информации и убедительных данных о рекомендуемых дозовых режимах. В этом направлении заслуживают внимания результаты изучения фарма-кодинамического эффекта приема на протяжении 4 мес. препарата, содержащего изофлавоны сои, в дозе 100 мг/сут, проведенного груп­пой авторов из Сан-Пауло (Бразилия). В этом двойном слепом пла-цебоконтролируемом рандомизированном исследовании участво­вало 80 женщин, показатель тяжести клинических проявлений КС у которых, по данным индекса Куппермана, составил на исходном этапе исследования 40,3 ± 1,2, а к концу исследования снизился до 24,9 ± 1,7. Критериями включения в это исследование являлись: продолжительность постменопаузы > 12 мес, отсутствие приема в течение этого времени гормональных и гиполипидемических пре-

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

паратов, лекарственных препаратов из сои и растительных пищевых добавок, а также наличие интактной матки, соответствующий уро­вень содержания ФСГ и 17Р-эстрадиола (< 20 пг/мл) в сыворотке периферической крови и наличие приливов жара. Каждая капсула препарата содержала 83,3 мг, в том числе 60 % белка сои и 40 % изо-флавона (содержание в каждой капсуле генистеина, диадзеина и глицитеина было равно 23,3; 6,2 и 3,8 мг соответственно). Пациент­ки группы плацебо получали капсулы, также содержащие 83,3 мг, в составе которых было 50,3 мг белка сои (60%) без изофлавонов и 33,3 мг глюкозы. Выбор дозы генистеина и диадзеина основы­вался на данных фармакокинетических исследований, показавших пик максимальной их концентрации в периферической крови через 6-8 ч после приема. Благоприятный эффект исследованной дозы препарата отчетливо демонстрируют данные табл. 5.4.

Таблица 5.4 Влияние изофлавонов (и = 40) и плацебо (и = 40) на показатели индекса Куппермана (М ± SE) до (1) и после (2) лечения (по [28])

* Степень достоверности полученных результатов (р < 0,01).

Как видно из приведенных в табл. 5.4. данных, суточная доза изофлавонов 100 мг достаточно эффективна для уменьшения тяже­сти клинических проявлений КС почти в 2 раза. По мнению иссле-

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

дователей, отмеченный эффект изофлавонов может быть обусловлен воздействием их на ЭР, а также благодаря антиоксидантному эффек­ту. Вместе с тем исследование уровня гормонального гомеостаза у тех же пациенток свидетельствует о слабом эстрогенном влиянии и, следовательно, об отсутствии нежелательного влияния изофлавона на степень пролиферации эндометрия (табл. 5.5).

Таблица 5.5

Влияние изофлавонов (и = 40) и плацебо (л = 40) на показатели гормонального состояния пациенток (М ± SE) до (1) и после (2)

лечения (по [28])

Влияние на состояние сердечно-сосудистой системы в этом ис­следовании характеризовалось снижением уровня общего холесте­рина, повышением уровня ЛПВП,снижением ЛПНПи некоторой тенденцией к возрастанию уровня триглицеридов. Каких-либо из­менений со стороны массы тела, уровня АД в процессе лечения от­мечено не было. Таким образом, приведенные результаты свидетель­ствуют о том, что использованный дозовый режим может служить безопасным и эффективным альтернативным методом для лечения климактерических вегетоневротических нарушений у женщин в пе­риоде постменопаузы.

Особо пристальный интерес исследователей до настоящего вре­мени вызывает влияние изофлавонов сои на сердечно-сосудистую систему и, в частности, на показатели липидного профиля [19]. В связи с этим заслуживают внимания два метаанализа исследова­ний, опубликованных в течение 2 последних десятилетий.

Так, при обобщении в 1999 г. результатов 38 контролируемых исследований, выполненных в 1980—1990-е гг., согласно данным метаанализа, среднее потребление изофлавонидов сои в количе­стве 47 г/сут обеспечивает снижение уровня сывороточного холе­стерина на 9,3 %, ЛПНПна 12,9% и повышение уровня ЛПВП на

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

2,4% (р < 0,001—0,05). По мнению авторов данного сравнительного исследования, для выраженного снижения уровня сывороточного холестерина достаточно ежедневное потребление 30 г соевого белка. В более позднем исследовании [44] метаанализу были подвергну­ты результаты 23 из 46 рандомизированных работ, опубликованных за период 1995-2002 гг. и отвечающих необходимым для анализа критериям. В метаанализ были включены наблюдения, проведен­ные в течение > 12 нед. за когортой из 1381 мужчин и женщин. До­стоверное снижение среднего содержания общего холестерина в сыворотке крови составило 3,77%, ЛПНП — 5,25%, повышение ЛПВП — 3,03%. Более значительный эффект отмечен при суточ­ном потреблении изофлавонов соевого белка в количестве > 80 мг в течение 8 нед.

Влияние ФЭ на МПКТ имеет важное значение в связи с необ­ходимостью установления потенциальной целесообразности дли­тельного их назначения, особенно лицам, имеющим противопо­казания для традиционной ЗГТ. Результаты проведенных в этом на­правлении исследований, в отличие от кратковременного изучения эффективности ФЭ при КС, основаны на более продолжительных наблюдениях.

Так, изучение влияния изофлавонов сои на потерю МПКТ у 203 китаянок — жительниц Гонконга — 48—62 лет с продолжи­тельностью естественной постменопаузы в пределах 10 лет было осуществлено в рамках рандомизированного плацебоконтролиру-емого двойного слепого исследования на протяжении 12 мес. Ис­пользованные режимы были представлены идентичными группами (и = 48), получавшими плацебо, умеренные дозы изофлавонов (0,5 г экстракта сои + около 40 мг изофлавонов) и высокие дозы (1,0 г экстракта сои + около 80 мг изофлавонов). Все обследованные по­лучали, кроме того, ежедневно 500 мг кальция и 125 ME витами­на D₃. При исследовании МПКТ в целом организме, позвоночнике и тазобедренном суставе спустя год после начала лечения у лиц, получавших высокие дозы изучаемых препаратов, было отмечено умеренное, но статистически достоверное положительное влияние на МПКТ в области бедра и тазобедренного сустава в сравнении с двумя остальными когортами (р < 0,05). При дальнейшем страти­фикационном анализе выяснилось, что подобный положительный эффект изофлавонов сои имел место лишь у лиц с исходно более

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

низким содержанием минералов в упомянутых отделах скелета, но не в костной ткани позвоночника (< медианы) [23].

В более раннем исследовании изучение влияния изофлавонов сои было проведено на другой популяции женщин — жительниц штата Айова, получавших изолированный белок сои с изофлавона-ми (80,4 мг/сут) на протяжении 24 нед. [18]. В него были включены женщины перименопаузального возраста, страдавшие приливами жара (> 10 в день), с нерегулярными менструациями, без хрони­ческих заболеваний, не получавшие медикаментозного лечения в течение 12 мес. до наблюдения. В этом исследовании было изучено влияние изофлавонов на состав и минеральную плотность пояснич­ного отдела позвоночника также соответственно применению после рандомизации 3 дозовых режимов: в группе плацебо (и = 21), у жен­щин, получавших низкодозированный препарат (п = 24), и в группе лиц, получивших приведенные выше дозы. Исследование показало, что прием изофлавонов при эстрогенном дефиците у женщин пе­рименопаузального возраста предупреждает снижение МПКТ в по­ясничном отделе позвоночника, которое могло бы составлять 2—3 % костной ткани в год. Авторы отметили возможность использования данного метода воздействия в качестве альтернативы для лиц, пред­почитающих не пользоваться ЗГТ или имеющих противопоказания к ее применению.

Как и при обсуждении любого вида лечебного воздействия, традиционно возникает вопрос о влиянии ФЭ на молочные желе­зы как для установления риска развития рака, так и для уточнения возможности использования их в качестве альтернативы традици­онной ЗГТ для лечения вегетоневротических нарушений у женщин, перенесших ранее заболевание раком молочной железы. В одном из подобных исследований была осуществлена попытка определения степени эстрогенных влияний ФЭ на фоне богатой соевыми про­дуктами 14-дневной диеты (45 мг изофлавонов) на результаты ис­следования аспирата и биоптатов ткани из сосков молочных желез у 84 женщин постменопаузального возраста, подлежащих обследо­ванию в маммологической клинике. В этом исследовании не было установлено отрицательного воздействия кратковременного ис­пользования соевой добавки (в течение 14 дней) на степень проли­ферации эпителиальных клеток молочных желез, содержание в них ЭР и ПР, апоптоз, митозы и экспрессию Ьс12, что свидетельствовало о слабом эстрогенном влиянии ФЭ на эпителий молочной железы и

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

было подтверждено при определении маркеров эстрогенных влия­ний в содержимом аспирата из сосков (аполипопротеина D и pS2).

Значительные сложности вызывает оценка целесообразности назначения содержащих ФЭ сои препаратов женщинам, перенес­шим рак молочной железы. Оценка эффективности подобного воз­действия, судя по приводимым в литературе данным, затруднена прежде всего из-за значительной пестроты состояния пациенток, нуждающихся в подобном лечении, так как многие из их числа страдают тяжелыми вазомоторными нарушениями в течение про­должительного периода времени, большинство продолжают прини­мать тамоксифен, а некоторые не вступили еще в хронологический постменопаузальный возраст. Вместе с тем, однако, вне прямой зависимости от этих деталей, отмеченные отдельными авторами результаты не выявили благоприятных эффектов альтернативной терапии, отличных от таковых при приеме плацебо. В этом отно­шении показательна оценка результатов лечения самими пациент­ками. По окончании ряда пилотных исследований только около Уз пациенток, получавших основной препарат, высказали желание продолжить лечение, так же как и каждая 3-я из числа получивших плацебо, тогда как остальные считают продолжение подобного ле­чебного воздействия нецелесообразным.

Несмотря на неоднозначность и (даже) противоречивость рас­смотренных выше результатов применения ФЭ в целях улучшения качества жизни женщин пери- и постменопаузального возраста и реализации защитного эффекта по отношению к развитию основ­ных заболеваний этого периода, данная проблема заслуживает даль­нейшего изучения и развития. Как уже указывалось, ФЭ в связи с различиями в химической их структуре представляют собой гетеро­генную группу биологически активных соединений, содержащихся в различных количествах в отдельных пищевых компонентах и пре­паратах, что делает затруднительной обобщенную оценку биологи­ческого их эффекта.

К числу важнейших биологических эффектов ФЭ следует отне­сти выраженную антиоксидантную активность, благодаря которой осуществляется защита тканей организма от свободных радикалов и пероксидации липидов. Яркой иллюстрацией разнообразных свойств ФЭ служат результаты целенаправленного исследования, проведен­ного группой авторов из Финляндии [32] с отдельными представи­телями класса флавоноидов (кверцетином, кемпферолом, мирицети-

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

ном, гесперитином, нарингениноном). В рамках этого исследования изучался биологический эффект этих соединений по отношению к ряду хронических заболеваний (кроме рака и сердечно-сосудистой патологии), этиологически связанных с оксидативным стрессом. В течение года, предшествовавшего основному исследованию, был детально изучен диетический режим (по потреблению флавоноидов) в когорте из 10 054 мужчин и женщин, а случаи заболеваний иден­тифицировались из национальных регистров здоровья населения. В результате была выявлена связь между потреблением с пищей от­дельных из перечисленных выше компонентов и показателем общей смертности, в том числе от ИБС, развитием цереброваскулярных нарушений, рака легких и предстательной железы, бронхиальной астмы и диабета 2-го типа. Это исследование позволило убедительно продемонстрировать возможность снижения риска развития ряда хронических заболеваний при достаточно высоком потреблении флавоноидов. При сопоставлении отмеченных эффектов с уровнем потребления флавоноидов, содержащихся в овощах и фруктах, ока­залось, что отмеченный защитный эффект по отношению к риску развития рассмотренных хронических заболеваний среди населения Финляндии связан с высоким уровнем потребления содержащихся в красных яблоках флавоноидов (кверцетина), что не исключает, однако, воздействия и других ингредиентов. Результаты этого ис­следования еще раз продемонстрировали необходимость диффе­ренцированного подхода к изучению биологических эффектов ФЭ в различных популяциях соответственно условиям внешней среды и национальным традициям.

Другие методы. В рамках постменопаузальной фармакотера­пии, кроме рассмотренных выше медикаментозных препаратов, достаточно широко используется широкий спектр лекарственных соединений, не оказывающих прямого или опосредованного гор­монального воздействия на ткани-мишени, но применяющихся в клинической практике в качестве метода выбора, особенно для лечения женщин, страдающих постменопаузальными системными нарушениями на фоне хронических экстрагенитальных заболева­ний. Подобная перспектива особенно значима при выборе метода лекарственной терапии у больных остеопорозом, что требует, как известно, длительного лечебного воздействия.

При лечении больных остеопорозом довольно широко исполь­зуют (в том числе в качестве альтернативы приема эстрогенов) такие

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

препараты, как кальцитрин (кальцитонин) — пептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков, действующее начало которого (тиро-кальцитонин) секретируется щитовидной железой в ответ на по­вышение концентрации в сыворотке крови. Физиологическая роль кальцитонина определяется его участием в регуляции обмена каль­ция и фосфора в организме совместно с паратиреоидным гормоном и активированной формой витамина D₃. Терапевтический эффект данных соединений связан в основном с их способностью препят­ствовать резорбции и стимулировать процессы отложения кальция и фосфатов в костной ткани. Кальцитонин способен взаимодей­ствовать с рецепторами остеокластов и подавлять их активность. Под его влиянием снижается (вплоть до нормализации) выделение с мочой оксипролина и активность в крови щелочной фосфатазы, что свидетельствует о замедлении резорбции и перестройке костной ткани, улучшается субъективное состояние больных, ослабевает или исчезает боль.

Кальцитонин назначается в случаях верифицированного остео-пороза при наличии противопоказаний к назначению половых гормонов или при негативном к ним отношении пациентки. Основной биологический эффект кальцитонина заключается в том, что он:

• тормозит резорбцию костной ткани за счет угнетения актив­ности и уменьшения количества остеокластов;

• оказывает выраженный аналгезирующий эффект при боли в костях посредством взаимодействия с р-эндорфинами;

• способствует репаративному формированию костей при пе­реломах, блокируя распад коллагена;

• увеличивает поступление кальция и фосфора в кость.
Рекомендуемая доза 3-5 ЕД/сут, т.е. по 0,5 мг (20 капель) 3 раза

в день ежедневно в течение месяца с перерывом каждый 7-й день или через день в течение 2—3 мес. При выраженном эффекте ле­чения в дальнейшем переходят на поддерживающую терапию по 20-60 кап./сут (0,5—1,5 мг) 1-3 раза в неделю.

Препарат миакальцик, содержащий синтетический кальцитонин лосося, назначается в виде раствора для инъекций 100 МЕ/мл в ам­пулах по 1 мл или в виде назального спрея 200 ME (1 доза). Раствор препарата в дозе 50—100 МЕ/сут вводится подкожно или внутримы­шечно ежедневно или через день, назальный спрей — 200 МЕ/сут ежедневно.

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

При использовании препарата возможны побочные явления. Так, в связи с длительным его применением возникает риск разви­тия вторичного гиперпаратиреоза, что удается предотвратить путем назначения препаратов кальция. После 2-летнего курса лечения у большинства пациенток образуются антитела к кальцитонину, ибо 16 из 32 аминокислот препарата животного происхождения имеют отличные от аналогичных веществ человеческого происхождения антигенные свойства. При длительном инъекционном применении у части пациенток могут возникать инфильтраты в месте введения, в 10—20 % наблюдений отмечается появление тошноты, рвоты, при­ливов жара или головной боли. Указанных побочных действий уда­ется избежать при приеме препарата непосредственно перед сном. Лечение кальцитонином одновременно с препаратами кальция спо­собствует замедлению темпа резорбции костной ткани. Согласно приводимым в литературе данным, достигнутый эффект сохраня­ется в течение 1,5 лет.

Бифосфонаты (ксидифон) — активные аналоги пирофосфата, который блокирует процессы резорбции кости и назначается в дозе 5—7 мг/кг массы тела в течение 14 дней, 1 курс лечения — 3 мес. По данным биохимических и денситометрических исследований определяется остановка резорбции кости.

Как уже указывалось, для поддержания минерального гомеоста-за в костной ткани определенную роль играют витамины группы D и их метаболиты. Биологическое действие витаминов этой группы заключается в:

• стимуляции всасывания фосфора и кальция в кишечнике;

• одновременном воздействии на процессы резорбции и фор­мирования костной ткани посредством блокады секреции паратгормона;

• увеличении концентрации кальция и фосфора в матриксе и стимулировании его созревания;

• воздействии на факторы роста, что способствует повышению прочности кости.

На этом основании в лечении больных с остеопорозом исполь­зуют препараты витамина D₂ (эргокальциферол (кальциферол)) и D₃ (холекальциферол). Данные литературы относительно достигаемого при их применении клинического эффекта довольно противоречи­вы. Применение этих витаминов в виде монотерапии не предот­вращает постменопаузальной потери костной ткани, вместе с тем они находят применение в процессе восстановительного лечения

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

после костных переломов, а также в комбинации с минеральными и другими витаминными ингредиентами.

Одной из иллюстраций эффективности применения подобных многокомпонентных препаратов с целью профилактики и лечения остеопороза могут служить результаты сочетанного применения витаминно-минеральных препаратов менопейс и остеокеа, содер­жащих кальций карбонат, магний, цинк и витамин D₃. Данное ле­чебное воздействие проведено на протяжении 12—24мес. 125 жен­щинам перименопаузального возраста (49,2 + 4,3 лет), страдающих экстрагенитальными заболеваниями и метаболическими наруше­ниями при длительности климактерических расстройств от 6 мес. до 2 лет. Под влиянием проведенного лечения проявления отме­ченного до его начала умеренно выраженного болевого синдрома существенно снизились, боли исчезли у 94,4 % пациенток. Наряду с этим возросло содержание ионизированного кальция с 1,03 до 1,12 ммоль/л, общего кальция с 2,08 до 2,14 ммоль/л. Динамика из­менений МПКТ, рассчитанная по 3-балльной системе через 24 мес. после начала лечения была представлена следующим образом. Чис­ленность группы пациенток с нормальными показателями МПКТ (ниже —1, в соответствии с Т-критериями) возросла с 6,4 до 90,4 %, с признаками остеопении (от -1 до -2,5) снизилась с 74,4 до 6,4% и остеопороза (ниже -2,5) — с 19,2 до 5,6% [17].

Приведенные результаты являются дополнительным подтвержде­нием необходимости пристального внимания к группам риска пост-менопаузального остеопороза и осуществления у них разнообразных профилактических мероприятий. В связи с важным медико-соци­альным значением проблемы постменопаузального остеопороза и значительных материальных затрат на лечение и реабилитацию больных с остеопорозом и костными переломами в современном обществе особого внимания заслуживает проведение скрининговых обследований для выделения групп риска.

Проведение 1-го скрининга в 50 лет позволяет выделить три сте­пени риска, обосновать необходимость гормонального воздействия и уточнить время повторного скрининга.

Скрининг в возрасте 70 лет дает возможность прогнозировать более точно степень риска к 80-летнему возрасту женщины.

При урогенитальных нарушениях в дополнение к гормональ­ным воздействиям среди препаратов, рекомендуемых для лечения императивных расстройств мочеиспускания, с успехом используется спазмекс, выпускаемый в дозе 5 и 15 мг. Это препарат последнего

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

поколения для лечения гиперактивного мочевого пузыря, по био­механизму действия обладает антихолинергическими свойствами, не вызывает побочных эффектов со стороны ЦНС и значительно улучшает качество жизни больных.

Изложенные в настоящей главе данные существенно расширяют представления о возрастной патологии женского организма, про­являющейся в разнообразных метаболических нарушениях вслед­ствие дефицита эстрогенов в постменопаузе. Можно согласиться с мнением, высказанным в 1987 г. на симпозиуме «Климактерий и остеопороз», о том, что в современных условиях основными патоло­гическими состояниями, сопутствующими постменопаузе, являют­ся «не приливы жара, а угрожающие каждой четвертой женщине к 65 годам состояния физической и психической инвалидности» [26]. Естественно, что в связи с этим определенно возрастает роль гинеко­лога в предупреждении возрастной патологии женского организма.

Литература

1. Вихляева Е. М. Климактерический синдром и его лечение. — М.: Медицина, 1966. — 138 с.

2. Вихляева Е. М. Долгосрочная заместительная терапия. Кли­нический профиль ливиала / Опухоли яичников — постова-риэктомический синдром — заместительная гормональная те­рапия. — М.: НЦ АГиП РАМН (Материалы пленума МНС по акушерству и гинекологии, Иркутск, 28—29.09.1998), 1998. — С. 146-151.

3. Вихляева Е. М., Паллади Г. А. Патогенез, клиника и лечение миомы матки. — Кишинев: Штиинца, 1982. — 299 с.

4. Вихляева Е. М., Зайдиева Я. 3., Ларсен С. Опыт рандомизи­рованного изучения клинического эффекта препарата три-секвенс у женщин постменопаузального возраста // Акуш. и гин. — 1997. — № 5. — С. 76-80.

5. Воробьев А. И., Шишкова Т. В., Коломийцева И. П. Кардиалгии. 2-е изд. — М.: Медицина, 1980. — С. 104-164.

6. Гинекологическая эндокринология / Под ред. К. Н. Жмакина. — М.: Медицина, 1980. — 527 с.

7. Голъцева Т. А., Самодурова М. Г., Степанова Н. В. Клиниче­ское применение парлодела при климактерическом синдроме // Акуш. и гин. — 1985. — № 5. — С. 59-61.

Литература

8. Зацепин С. Т. Костная патология взрослых: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2001. — 639 с.

9. Змановский Ю. Ф. Возрастные нейрофизиологические особен­ности и климактерические расстройства у женщин. — М.: Ме­дицина, 1975. — 191 с.

10. Кретова Н. Е., Фанченко Н. Д., Анашкина Г. А. и др. К вопросу об атипичной форме климактерического синдрома (климак­терической кардиомиокардиодистрофии) // Акуш. и гин. — 1985. — №9. — С. 8-11.

11. Крымская М. Л. Климактерический период. — М.: Медицина, 1989. — 271 с.

12. Менопаузальный синдром / Под ред. В. И. Кулакова, Е. М. Вих-ляевой. — М.: НЦ АГиП РАМН, 1999. — 63 с.

13. Риггс Б., Мелтон Л. Остеопороз. Этиология, диагностика, ле­чение: Пер. с англ. — 2-е изд. — М.: БИНОМ, 2000. — 558 с.

14. Руководство по климактерию. Системные изменения, профи­лактика и коррекция климактерических расстройств / Под ред.

B. П. Сметник, В. И. Кулакова. — М.: МИА, 2001. — 678 с.

15. Сметник В. П., Балан В. Е., Бутарева Л. Б. О патогенезе и ле­чении некоторых форм климактерического синдрома // Акуш. и гин. — 1986. — № 7. — С. 34-37.

16. Сметник В. П., Ткаченко Н. М., Глезер Г. А. и др. Климактери­ческий синдром. — М.: Медицина, 1988. — 283 с.

17. Шаповаленко С. А. Коррекция нарушений плотности костной ткани у пациенток в перименопаузальном периоде с экстрагени-тальной патологией // Гинекология. — 2001. — Т. 3. — № 4. —

C. 124-129.

18. AlekelD., St Germain A., Peterson Ch. etal. Isoflavone-rich soy prot­ein isolate attenuates bone loss in the lumbar spine of perimenopausal women// Amer. J. Clin. Nutrition. — 2000. — Vol. 72. — № 3. — P. 844-852.

19. Anderson J., Smith В., Washnock С Cardiovascular and renal bene­fits of dry bean and soybean intake // Amer. J. Clin. Nutrition. — 1999. — Vol. 76. — № 3. — P. 4648-4748.

20. Barrat-ConnorE., Wingard D., Criqui M. Postmenopausal estrogen use and heart disease risk factors in 1980s // J.A.M.A. — 1989. — Vol. 261. — № 14. — P. 2095-2100.