Классификация периодов созревания женского организма 4 страница

Известно, что у женщин детородного возраста в динамике мен­струального цикла изменения в уровне 17-ОП коррелируют с из­менениями концентрации в периферической крови прогестерона. Это позволяет связывать происхождение этого стероида во вторую фазу цикла с функцией желтого тела. Поэтому особый интерес вы­зывает установленный нами факт, что в юношеский период базаль­ный уровень 17-ОП в периферической крови выше, чем у женщин репродуктивного возраста. Поскольку продукция 17-ОП в первой фазе цикла в основном связана со стероидогенной функцией над­почечников, это может свидетельствовать о повышенной функцио­нальной активности коры надпочечников в этой фазе менструаль­ного цикла. Уровень 17-ОП во второй фазе цикла, отражающий, как говорилось выше, стероидогенную активность желтого тела, приближается к таковому женщин репродуктивного возраста лишь к концу юношеского периода. Этот факт еще раз подтверждает по-

Таблица 1.4

Параметры физического развития и характер менструального цикла здоровых девушек

в возрасте 15—17 лет

1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы

ложение о недостаточной (в сравнении со зрелыми женщинами) активности желтого тела в данный период.

Продукция тестостерона достигает «взрослых» значений лишь к 17 годам. Концентрация ДЭА в периферической крови девушек этого периода соответствует значениям, характерным для женщин репродуктивного возраста.

Адренокортикотропная активность гипофиза в юношеский пери­од, так же как и глюкокортикоидная функция коры надпочечников, соответствует таковой женщин репродуктивного возраста.

Тиреотропная функция гипофиза снижена в сравнении с та­ковой у женщин репродуктивного возраста только в начале юно­шеского периода. Функция щитовидной железы, тестируемая по концентрации тироксина и трийодтиронина в крови, колеблется. Лабильность уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы, по всей видимости, можно объяснить еще не установившимся окончатель­но механизмом регуляции в системе гипофиз—щитовидная железа.

С началом пубертатного периода происходит заметное усиле­ние ночной импульсной секреции гонадотропинов. В конце пубер­татного периода повышается амплитуда импульсов ЛГ и в дневное время, но все же она остается ниже амплитуды ночных импульсов [74, 162]. Частота импульсов секреции ЛГ составляет примерно 1 импульс каждые 2—3 часа днем и ночью. Отсутствие изменения частоты импульсов секреции ЛГ у детей в пубертатном периоде в этих исследованиях может быть связано с чисто методической по­грешностью — редким забором крови. Роль в половом созревании увеличения частоты импульсов секреции ЛГ и соотношения днев­ной и ночной секреции гонадотропинов и половых стероидов была продемонстрирована в экспериментах на овцах и приматах [86, 87]. В дальнейшем при более частом взятии проб крови (каждые 10 ми­нут) было показано увеличение частоты импульсной секреции ЛГ с началом сна у детей как в препубертатном, так и в раннем пубер­татном периоде [87, 113].

Средняя частота импульсной секреции ЛГ у детей в пубертатном периоде составляет 1 импульс каждые 2,8 часа в течение дня. У де­вочек ночью она увеличивается (свыше 1 импульса каждые 2 часа). Аналогичный процесс имеет место и у мальчиков в раннем пубер­татном периоде.

Четких представлений о природе механизмов, участвующих в со­зревании репродуктивной системы, пока нет. Предложено несколько

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

гипотетических схем для объяснения перехода к активной стадии в состоянии репродуктивной системы у детей в пубертатном периоде.

Так, Marshall и Kelch (см. [87]) считают, что во время детства частота и амплитуда импульсной секреции ГЛ низкие, но имеет место ночное увеличение секреции гормона. Низкий уровень гона-долиберина сопряжен с малой гонадотропной чувствительностью гипофиза к нему, высоким отношением ФСГ/ЛГ в плазме и низкой активностью гонад. При приближении к пубертатному периоду ноч­ное увеличение выброса ГЛ заметно возрастает, что в свою очередь усиливает гипофизарную секрецию гонадотропинов, особенно ЛГ, и способствует волнообразному развитию фолликулов в яичниках. Частота импульсов секреции ГЛ увеличивается во время первых часов сна, но следующий за этим подъем Э₂ не снижает частоту импульсов и даже может ее стимулировать. Повышение уровня Э₂ ведет к постепенному возрастанию чувствительности гипофиза к действию ГЛ, хотя могут иметь место ановуляторные менструаль­ные кровотечения. Эстрадиол играет роль положительного механиз­ма обратной связи, так что овуляция возможна вплоть до момента установления регулярного цирхорального (1 импульс в час) ритма секреции ГЛ. Последний устанавливается примерно к середине пубертатного периода. Повышенная секреция прогестерона при образовании желтого тела уменьшает частоту импульсов секреции ГЛ, а также вызывает заметные изменения в амплитуде импульсов гипоталамического гормона. Уменьшение секреции ГЛ во время поздней лютеиновой фазы цикла и резкое уменьшение продукции Э₂ и прогестерона после отмирания желтого тела приводят к пре­обладанию секреции ФСГ, что важно для созревания следующих фолликулов в яичниках.

Таким образом, начало пубертатного периода характеризуется появлением выраженной импульсной секреции гонадотропинов, отражающей соответствующий характер секреции ГЛ гипотала­мусом. Можно считать, что ночное увеличение уровня секреции гонадотропинов у детей в препубертатном и раннем пубертатном периоде является результатом увеличения частоты и амплитуды импульсной секреции ГЛ. Ночные импульсы секреции гонадотро­пинов являются первым индикатором созревания. Проявление импульсной секреции в ночные часы убедительно демонстрирует нейронную природу гипоталамических механизмов регуляции ре-

1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы

продуктивной функции. Снятие в ночные часы отвлекающих внеш­них воздействий дает возможность проявиться зарождающемуся в гипоталамусе процессу. Механизм уменьшения секреции ГЛ в дневное время неясен. Экстраполяция механизма секреции ГЛ у взрослых на аналогичный процесс у детей позволяет говорить о возможности включения в этот процесс опиоидных структур ги­поталамуса. Однако роль опиоидов в регуляции функциональной активности гипоталамуса у детей в раннем пубертатном периоде иная, чем у взрослых. Блокада рецепторов опиатов препаратом на-локсон не вызывает у детей в препубертатном и раннем пубертат­ном периодах увеличения секреции ЛГ в течение дня, как это имеет место у взрослых при введении того же препарата [166].

Ступенями созревания репродуктивной системы, показателем которого служит формирование цирхорального ритма (1 импульс каждые 60-90 мин) секреции ГЛ и гонадотропинов с равной ам­плитудой в ночные и дневные часы, являются нарастание дневной импульсации, увеличение амплитуды и частоты импульсов.

В течение ряда лет для объяснения начала пубертатного периода ■ использовали гипотезу гонадостата. Эта гипотеза, признавая участие в процессе становления репродуктивной системы гипоталамо-ги-пофизарных структур, отводит определенную роль в этом процессе зрелости механизмов обратной связи между уровнем стероидов и секрецией гонадотропинов и изменению чувствительности гонадо-трофов гипофиза к действию гипоталамического гормона — гона-долиберина.

Авторы этой гипотезы считают, что созревание гипоталамо-ги-пофизарной оси включает несколько этапов:

• уменьшение чувствительности механизма отрицательной об­ратной связи между гипофизом и гонадами, которое приво­дит к увеличению выброса ГЛ и секреции гонадотропинов;

• усиление импульсного выброса гонадотропинов;

• формирование механизма положительной обратной связи между продукцией гонадальных стероидов и гонадотропи­нов и, как следствие, инициация предовуляторного выброса гонадотропинов.

Результатом названных выше процессов является нарастание продукции гонадальных стероидов. Доказательства, приводимые в пользу этой гипотезы, мало убедительны.

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

Основываясь на том, что во внутриутробный период гипотала-мо-гипофизарно-гонадальная система плода развивается функци­онально автономно, а в первые месяцы жизни у новорожденных детей обнаружены периоды активации секреции гонадотропных и гонадальных гормонов, авторы гипотезы считают возможным суще­ствование механизма отрицательной обратной связи в регуляции се­креции гонадотропинов половыми стероидами еще во внутриутроб­ный период. При этом низкий уровень половых стероидов вплоть до пубертатного периода является для сторонников этой теории до­казательством высокой чувствительности гонадотрофов к действию гонадальных гормонов.

Представляется, что убедительные доказательства высокой чувствительности гипофиза к половым стероидам в этот возраст­ной период отсутствуют. В то же время совершенно очевидно, что к действию ГЛ чувствительность гипофиза в пубертатный период увеличивается, что определяется как прямым усилением реакции гонадотрофов на каждое последующее действие ГЛ, так и опосре­дованным — через эстрогены, уровень которых в этот период про­грессивно возрастает.

Сомнительным кажется и положение гипотезы о роли механиз­ма положительной обратной связи между гонадами и гипофизом в инициации пубертатного периода. Известно, что более 50 % циклов в раннем постпубертатном периоде ановуляторны, увеличение доли овуляторных циклов происходит постепенно в течение несколь­ких лет. Это говорит о необходимости длительного воздействия эстрогенов на переднюю долю гипофиза для формирования зрелых механизмов регуляции.

Более убедительно другое представление о механизме инициа­ции активности репродуктивной системы [117, 151]. Согласно этой гипотезе, гипофиз и гонады способны функционировать сразу после рождения, а для начала процесса необходим определенный сигнал, исходящий из гипоталамических нейронов, продуцирующих ГЛ.

После выделения и идентификации гипоталамического гормона ГЛ были проведены многочисленные исследования его концентра­ции в периферической крови и моче у человека в различные воз­растные периоды и при различных физиологических состояниях. При этом не было обнаружено разницы в уровне ГЛ в плазме и его метаболитов в моче детей и взрослых. Измерение концентрации ГЛ в биологических жидкостях представляет существенные труд-

1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы

ности из-за того, что гормон попадает в периферическую кровь в ограниченных количествах, а имеющиеся в крови протеазы могут расщеплять декапептид.

Для решения вопроса о значимости гипоталамического сигнала в инициации активности гипофизарно-гонадальной системы пря­мое определение ГЛ в портальной крови гипофиза у детей было невозможно. Выход был найден в использовании в качестве экспе­риментальной модели близкого к человеку вида обезьян — Масаса rhesus. В результате работ, выполненных на этой модели группой Knobil [117], получен информативный и показательный материал, однозначно решающий эту проблему.

У неполовозрелых Масаса rhesus с помощью введения ГЛ в импульсном режиме с интервалом 1—1,5 ч был индуцирован ову-ляторный цикл. Следовательно, определяющим моментом в ини­циации созревания репродуктивной системы является активация гипоталамических механизмов, которые обеспечивают адекватную стимуляцию аденогипофиза. Необходим ли для контроля за син­тезом и выбросом гонадотропинов только гипоталамус как источ­ник ГЛ или в этот процесс сразу же должны включаться гипофиз и гонады, взаимодействуя посредством системы обратных связей? Было показано, что при прекращении введения ГЛ происходило возвращение репродуктивной системы в состояние, соответству­ющее препубертатной стадии. Имплантация подкожно эстрадиол-содержащей силастиковой капсулы в отсутствие экзогенного ГЛ у таких животных вызывала увеличение концентрации Э₂ в крови, но не выброс ЛГ. Тем самым было показано, что воздействие на «незре­лый» гипоталамус «взрослым» уровнем циркулирующих стероидов не обеспечивает функционирования репродуктивной системы по «зрелому» типу.

Еще более убедительные доказательства независимости секре­ции гонадотропинов в пубертатном периоде от уровня гонадаль-ных стероидов продемонстрированы в работе Т. Plant [151]. У гонад-эктомированных при рождении самцов Масаса rhesus ко времени наступления пубертатного периода была зафиксирована импульсная секреция гонадотропинов. Следовательно, изменение секреции го­надотропинов — это прежде всего результат изменения гипотала­мического сигнала.

Таким образом, зрелость репродуктивной системы является следствием реализации ряда процессов в ЦНС (гипоталамусе), в

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

конечном итоге обеспечивающих поступление в гипофизарную систему потока импульсов ГЛ, имеющих определенные параме­тры. Принципиальным является вопрос о том, что же препятствует поступлению такого гипоталамического сигнала до пубертатно­го периода: незрелость центральных гипоталамических структур, продуцирующих и транспортирующих ГЛ, или существование ме­ханизмов, ингибирующих или стимулирующих определенные гипо-таламические структуры.

Экспериментальные данные последних лет позволяют считать, что активация секреции гонадотропинов в пубертатном периоде за­висит от величины сигнала, который поступает от продуцирующих ГЛ нейронов. Является ли гипоталамический сигнал только стиму­лятором гипофизарно-гонадальной системы или, кроме того, он включается в той или иной форме в систему блокады функциональ­ной активности репродуктивной системы до момента пубертатного периода — остается неясным. Установлено, что, для того чтобы активность нейронов, секретирующих ГЛ, достигла пубертатного уровня, нейронная цепь гипоталамуса должна структурно сформи­роваться окончательно. Так, Т. Wray и G. Hoffman-Small [186] пока­зали, что в период полового созревания нейроны, продуцирующие ГЛ, могут существовать в двух формах: «гладкий» тип, имеющий гладкую поверхностную мембрану, и «колючий» тип, характери­зующийся неравномерной поверхностью. Показано преобладание «колючей» формы ГЛ-нейронов в препубертатном и «гладкой» фор­мы в пубертатном периодах. Морфология нейрона служит индика­тором формирования синаптических связей между ГЛ-нейронами и другими нейронными клетками к моменту пубертатного периода [69, 163].

Исследование синаптических структур в специфических зонах гипоталамуса экспериментальных животных во время постнаталь-ного развития продемонстрировало, что с возрастом количество си­напсов увеличивается и достигает плато в препубертатном периоде. Возрастает площадь поверхности аксонов, дендритов, глиальных отростков. Созревание синапсов связано с началом пубертатного периода. Авторы считают, что, по всей видимости, эстрогены игра­ют значительную роль в постнатальном созревании нейронов. Так, акселерация синаптогенеза совпадает с процессом овуляции [128].

В работах последних лет показано, что в молекулярные меха­низмы, лежащие в основе изменений синаптической цепи в пери-

1.4. Нейрогумораиьная регуляция и состояние репродуктивной системы

од перехода от препубертатного к пубертатному периоду, включен аппарат генной экспрессии цитоскелетных белков [59]. Эти дан­ные могут служить указанием на то, что созревание собственно нейронов, продуцирующих ГЛ, и нейронной цепи гипоталамуса в целом играет фундаментальную роль в становлении репродуктив­ной функции.

Уже давно внимание исследователей было привлечено к явле­нию адренархе (активация функции коры надпочечников) как к возможному фактору инициации репродуктивной зрелости. Как уже говорилось выше, биологический смысл адренархе до сих пор неизвестен. Несмотря на данные о том, что недостаточность функ­ции надпочечников не отодвигает начала полового созревания, в литературе установилось представление о стимулирующем функци­ональную активность репродуктивной системы эффекте адренархе. Имеются указания и на участие глюкокортикоидов надпочечников в становлении репродуктивной системы [170, 173]. Механизм вклю­чения гормонов надпочечников в стимуляцию гонад до настоящего времени неизвестен. Высказывались предположения о возможно прямом или наступающем после превращения в эстрогены стиму­лирующем действии андрогенов надпочечников на уровне гипота­ламуса [173].

Можно предположить и другой вариант инициации функцио­нальной активности репродуктивной системы.

Представляется логичным рассматривать повышенный уровень андрогенов и глюкокортикоидов крови как своеобразную блокаду преждевременной для еще не сформировавшегося женского орга­низма функции репродуктивной системы. Снятие этой блокады — резкий спад андрогенов и глюкокортикоидов в периферическом кровотоке — может служить разрешающим фактором (своеобраз­ным «поворотом ключа») для запуска осцилляторного механизма выброса ГЛ гипоталамусом с последующим включением гипофизар-но-гонадальной системы в формирование цикличности ее функци­онирования. Эта гипотеза более обоснована по сравнению с суще­ствующими теориями инициации гонадархе, в которых адренархе рассматривается в качестве необходимого этапа предварительной стимуляции центральных звеньев репродуктивной системы. По­следней точке зрения противоречат данные о непосредственно пред­шествующем началу функционирования репродуктивной системы спаде андроген-глюкокортикоидной активности надпочечников.

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

Предложенная нами рабочая гипотеза эти данные легко объясняет. А тот факт, что при врожденной патологии, связанной с повышен­ной андрогенной функцией коры надпочечников (адреногениталь-ный синдром — АТС), отсутствует менструальная функция и только назначение препаратов, блокирующих избыточную продукцию ан-дрогенов, способствует восстановлению физиологического ритма менструаций, подкрепляет высказанные нами положения.

Подводя итог изложенному, следует сказать, что инициация раз­вития и последующее созревание репродуктивной функции (сис­темы) — процесс длительный и сложный. Он начинается еще до момента рождения и проходит несколько критических этапов.

Принято считать, что в основе процесса лежит изначальное взаимодействие двух компонентов: инициатора, локализованного в гипоталамусе и представляющего собой так называемый аркуат-ный осциллятор, и хронометра, который представлен яичниками. Инициатор оперирует посредством гонадолиберинсекретирующей системы, запускающей (инициирующей) гонадотропную функцию гипофиза. Эффектором хронометра служит основной гормон яич­ников — Э₂. Определяющим звеном в созревании репродуктивной системы является включение функциональной активности гипота-ламического инициатора, т.е. поступление в гипофиз сигнала ГЛ в физиологическом импульсном цирхоральном режиме. Подготовка к этому процессу занимает продолжительный период времени в раз­витии женского организма — нейтральный и препубертатный пери­оды, а его реализация составляет суть пубертатного и юношеского периодов.

Надпочечникам принадлежит важная роль в инициации созре­вания репродуктивной системы. Биологический смысл адренархе заключается в том, что высокий уровень андрогенов и глюкокорти-коидов, продуцируемых корой надпочечников, служит своеобраз­ной блокадой для начала функционирования гипоталамического индуктора в еще не созревшем женском организме. Снятие этой блокады, как поворот ключа, запускает в действие готовую во всех своих звеньях к этому моменту репродуктивную систему.

Механизм включения надпочечников в процесс становления ре­продуктивной системы, уровни взаимодействия этих эндокринных систем в ходе созревания — область, требующая внимания иссле­дователей; ее изучение может дать принципиально новые подходы к коррекции нарушений в становлении репродуктивной функции

1.5. Состояние репродуктивной системы в период ее активного функционирования

(преждевременное половое созревание (ППС), задержка полового развития (ЗПР) и т.д.).

Начало функционирования гипоталамического индуктора еще не означает окончательного созревания репродуктивной системы. Функционирование репродуктивной системы по зрелому типу — это зрелость всех ее компонентов и их взаимодействие на всех уровнях с включением механизмов отрицательной и положительной обратной связи между периферическим и центральным звеньями. Созрева­ние не завершается даже к концу юношеского периода, функци­онирование репродуктивной системы в этот момент нестабильно и обладает повышенной чувствительностью к действию неблаго­приятных факторов. Это диктует необходимость выделить данный период в жизни женщины как период риска развития нарушений генеративной функции. Следовательно, должны быть разработаны профилактические мероприятия и система диспансеризации для де­вушек этого возрастного периода с целью обеспечения их будущего гинекологического здоровья.