Тақырыбы: Полигенді аурулар, (мультифакторлы аурулар)және олардың молекулалық негізі.

Жоспар. 1.Тұқымқуалайтын полигенді аурулардың таралуы

2. Полигенді аурулардың ерекшелігі

3. Полигенді аурулардың генетикалық болжамы.

Полигенді аурулар(яғни,аурудың тұқым қуалаушылыққа бейімділігі) тұқым қуалайтын фактор ретінде түсіндіріледі. Сонымен қатар, олар әр түрлі гендер әрекетімен байланысты болғандықтан мультифакторлы деп те атайды. Көп кездесетін мультифакторлы ауруларға : ревмотоидты артрит,жүректің ишемиялық ауруы,жаралық және гипертоняиялық аурулар, бауыр циррозы,қант диабеті,астма,псориаз,шизофрения т.б жатады.

Полигенді аурулар туа пайда болатын метоболиттік ақаумен байланысқа түсіп,соныңкесірінен метоболиттік аурулар пайда болуы мүмкін.

Полигенді тұқымқуалайтын аурулардың таралуы

Қазіргі кезде бұл ауру тобы адам патологиясының тұқым қуалайтын полигенді аурудың жалпы санының 92 %-ын құрайды.Ауру жиілігі жас ұлғая келе арта түседі.Балалық шақта аурулар саны 10 %-ды құраса,, қартая келе — 25-30 %-ды құрайды.

Мультифакторлы аурулардың таралуы, адамның түрлі популяциясында генетикалық және сыртқы орта факторына байланысты өзгеріске ұшырай алады. Адам популяциясындағы генетикалық процесстердің арқасында мутация,миграция,гендер дрейфы,тұқым қуалау қуаламайтынын зерттейтін гендер жиілігі Өсіп кете алады немесе тым кішірейіп кете алады.

Полигенді аурулар ерекшеліктері

Адамның мультифакторлы ауруының клиникалық кескіні мен ауырлық деңгейі жынысқа және жасқа байланысты әр түрлі болып келеді.Осындай әр түрлілікпен қатар,келесідей ерекшеліктері де бар

·Популяцияда ауру жиілігінің жоғары болуы.Мысалы, шизофрения ауруымен халықтың 1 %-ы, қант диабеті — 5 %, аллергиялық аурулар — 10 %, гипертония — 30 %.

·Аурулардың клиникалық полимарфизмі жасырын субклиникалық формадан жарқын айқындалған формаға өзгертеді.

·Аурудың тұқымқуалайтын ерекшелігі Мендель заңдылығымен сәйкес келмейді.

Аурудың пайда болу сатысы науқастың жынысы мен жасына байланысты, оның эндокриндік жүйесінің жұмыс жасау қарқындылығына,зиянды факторлар (дұрыс тамақтанбауға) байланысты болады.

Полигенді аурулардың генетикалық болжамы

Мультифакторлы аурулардың генетикалық болжамы келесі тфакторларға байланысты:

·Популяциядағы ауру жиілігі төмен болған сайын,пробанда туыстарына деген қауіп жоғарырақ;

·Пробанда ауру деңгейі жоғары болған сайын,олардың туыстарында аурудың даму деңгейі жоғарылайды;

·пробанда туыстарына деген қауіп-туысқандық,жақындық деңгейіне байланысты болады;

·Пробанда аз зақымдалған жағдай болса да, пробанда туысына қауіп жоғары болады.

·Тұқым қуалаушы полигенді ауру генеалогиялық, егіздік және популяциялық-статистикалық әдіспен дәлелденеді.Соның ішінде егіздік әдіс ауқымды әрі сезімтал болып келеді. Егіздік әдіс көмегімен кейбір инфекциялық ауруларға тұқым қуалаушы бейімдеушілік көрсетіледі. Мысалы, туберкулез,полиомиелит және басқа кең тараған (жүрек ишемиясы,ревмотоидты артрит,қант диабеті,жаралық аурулар,шизофрения т.б).

Кейбір отбасыларда тұқым қуалау хромосомдық және моногендік айырмашылық жасайтын аурулар кездеседі. Бұл ауруларды полигенді немесе мультифакторлы деп атайды. Біржұмыртқалы егіздердің бағыттастығы полигенді аурулар пайда болғаннан кейінгі және отбасында қайталану жағдайында кәдімгі бөлінуге қарағанда ауру тарау рискі (тіпті толық емес жабысу және төменгі экспрессивті генетикалық деффект кезінде). Осы көп тараған аурулар: (гиппертониялық ауру,қант диабетң,жаралық ауру,шизофрения және туа пайдаболған ерін қисаюынемес жырық болуы,омыртқа жотасының қисаюы) сияқты аурулар тұқымқуалаушылық сипатқа ие және тұқымқуалаушылық факторына тәуелді. Бұл - полигенді аурулар. Олардың этиологиясы әр түрлі. Ерін жырылу сияқты аурулар кейде бір ген дефектісін ұшыратуы мүмкін, кейде хромосомалық аномалииге ұшырауы мүмкі,бірақ көбінесе сыртқыфакторға байланысты болады.

ЖИА сирек негізделген бір генінің ақаулары (мысалы, отбасылық гиперхолестеринемия), бірақ көбінесе көптеген факторларға байланысты болады. Септооптикалық дисплазия, голопрозэнцефалии, каудальдық дисплазия және қалқанша безі дисплазиясы этиологиясы. Бұл ақаулар негізі кездейсоқ құбылыстар (отбасылық нұсқаулары жоқ қандай да бір тұқым қуалайтын аурулар); олардың қайталану қаупі полигендң ақауларға қарағанда аз болып келеді.

Полигендік аурулардың тұжырамдамасын пайымдайтын болсақ, кез келген полигендік ауру нақты жағдайда, өзара әрекеттесу арқылы және сыртқы орта факторы арқылы бейімделеді, алайда Менделеев тұжырымына сәйкес келмейді.

Полигенді аурулар көптеген тәуелсіз гендермен қатынасқа шартталған. Гендердің нақты комбинациясын өзіне нақты мұра етіп алған гендер, ауруға негізделген. Және ол сыртқы қолайсыз факторлар әсерінен дамиды. Егер екінші бір отбасы мүшесінің гендер комбинациясы бірдей болса,ол да осындай ауруға душар блолады. Ағалы-қарындастардың 50% аллельі бірдей болса, екеуінің біреуінде сол гендер комбинациясы кездеседі. Ген комбинациясын (1/2) n-деңгейінде, n - ген саны ,белгіні көрсету үшін қолданылады (гендердің тіркесуі болмауы мүмкін).

- полигенді тұқым қуалаушылықты зерттеуде көбінесе жыныс белгілерінің дұрыс бөлінуі;

- полигенді аурудың қайталануы жынысқа,ауру асқынуына ,созылмалылығына,генетикалық шарттың деңгейіне (әр түрлі отбасыдағы), сол отбасыдағы ауру жиілігі, жергілікті халық арасындағы ауру таралуы.

Полигенді белгілері бар гендердің нақты саны отбасыда қанша адам сол аурумен ауыра алатынын көрсете алмайды. Егер науқастың туысқандарының 25 -50%-ы моногенді аурумен туысқандарының ауыратын болса,полигенді ауру 5-10% -да кездеседі. Полигенді аурулардың әртүрлі отбасыда кездесу жиілігі әр түрлі. Мысалы, бір отбасыдағы ағалы-қарындастың бір жақтық ерін жырықпен ауру қаупі 2,5%, ал екіжақты ерін жырығымен ауру қаупі- 6%.

Полигендік этиологияның аурулары жасөспірім жаста дамып,жетіле бастайды. Ал егер үлкендеу жаста дамыса,ол тұқым қуалауына байланысты болып табылады.Тұқым қуалаушы факторлар рөлі жас үлкейген сайын төмендейтін полигенді ауру табылған.

Әртүрлілікке жауап ретінде сыртқы факторлардың әсерінен барлық гендердің полиморфты аллелі-28%. Бүгінгі күнде ең жоғарғы корреляция HLAгеніндегі ауруларында ген хромосоманың 6-шы иығында орналасады. (HLA-A, HLA-B, HLA-DR, HLA-DQ және HLA-DP). Бұл гендер клетканың жоғарғы бөлігіндеорналасқан және клетканың иммундық жауабына қатысатын нәруыздарды таниды.

HLA-ы бар әрбір ген популяцияда көптеген әртүрлі иммундық нәруызды кодтайтын алллельмен (мысалы HLA гені - B 36)сипатталады.КЕйбір аллельдердің тұқым қуалауы ауруға төтеп береалса,қолайсыз сыртқы факторлардың әсерінен оның дамуына ықпал етеді.

Науқастарды полигенді аурулар гетерогенінің этиологиясы, тұқым қуалайтын “ген қаупіне” және сыртқы факторға байланысты бірдей емес.

Қазіргі кезде кең таралған аурулар негізі көптеген факторларға байланысты.Соның ішінде моногенді бұзылу және хромосомалық ауытқуларды жатқызуға болады.Мысалы,ЖИА этиологиясы күрделі болып табылады,науқастардың 5%-ы ген мутациясы әсерінен ерте жастағы миокард инфарктымен ауырады.Бұл сыртқы фактор әсер етпеген жағдайда да дамитын атеросклероз дамуына себепкер моногенді ауру-отбасылық гиперхолестеринимия ауруын тудырады.

Алайда гиперхолестеинемия пайда болуына басқа гендерде әсер ете алады. Мысалы, апопротеина(а), липопротеидлипазы және апопротеина Е гендері, сонымен қатар сыртқы факторлардан шылым шегу ,дұрыс тамақтанбау да әсер етеді.Ауру қаупі осы ішкі және сыртқы факторларданболып отырады.

Этиологиялық гетерогенді бағалау үшін және әр науқастың дұрыс тексерілуі үшін медико-генетикалық консультациядан өтуі керек.

Полигенді аурулар этиологиясының молекулалық негізі- үміткер гендерді анализ ассоциация арқылы,Сибс жұптарын зерттеу және т.б әдістер арқылы зерттейді.Әсіресе,ген функциясының молекулалық өзгерңсңне аса мән беріп отыру қажет.Бұл әдістердің қиындығы таң қалдырса да,негізгі полигенді аурулармен байланысты гендер әлдеқайда табылып қойған.Мысалы: артериялды гипетония және инсулинге тәуелді қант диабеті (HLA ижәне кейбір басқа да гендер).

Бақылау сұрақтары:

1. Полигендіаурулар;

2.Полигенді аурулардың ерекшелігі және таралуы.

Лекция № 8